Тирзепатид — это синтетический аналог желудочного ингибирующего полипептида (ГИП), который был разработан благодаря его способности стимулировать высвобождение инсулина и, таким образом, лечить как диабет 2 типа, так и неалкогольную жировую болезнь печени. Относительно крупный тирзепатид, состоящий из 39 аминокислот, стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы путем связывания с рецепторами GIP и GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1). При более длительном приеме тирзепатид также увеличивает уровень адипонектина на целых 26% [1]. Исследования показывают, что Тирзепатид уменьшает чувство голода, снижает уровень инсулина и повышает чувствительность к инсулину. В совокупности эти эффекты приводят к значительной потере веса на 11 кг (25 фунтов), улучшению толерантности к глюкозе, уменьшению жировой ткани и снижению сердечно-сосудистого риска.

Аминокислотная последовательность:ЙЕ-Аиб-GTFTSDYSI-Аиб-LDKIAQ^{(Жирная кислота C20)}АФВКВЛИАГГПССГАПППС
Примечание:Aib – некодируемая (непротеиногенная) аминокислота – H₂H-C(CH₃)₂^–COOH
Молекулярная формула:С₂₂₅ЧАС₃₄₈Н₄₈О₆₈Молекулярный вес:4813,527 г/моль
Идентификатор клиента PubChem:156588324
Номер КАС:2023788-19-2
Синонимы:P1206, LY3298176

Источник:PubChem

Проще говоря, Тирзепатид увеличивает высвобождение инсулина из поджелудочной железы, что приводит к улучшению контроля уровня глюкозы. Исследования показывают, что у людей с диабетом 2 типа тирзепатид снижает уровень гемоглобина A1c (HbA1c) на 2,4% через шесть месяцев. Пептид также способствует снижению веса, демонстрируя дозозависимую взаимосвязь и помогая людям сбросить до 11 кг (25 фунтов) за шесть месяцев[1], [2].

Однако дело не только в том, что Тирзепатид увеличивает высвобождение инсулина. Исследования показывают, что пептид на самом деле улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, клеток, которые производят и выделяют инсулин. Исследования показывают, что тирзепатид действительно может сделать бета-клетки более эффективными в переработке инсулина, что приводит не только к повышению уровня инсулина в кровотоке, но и к снижению нагрузки на сами бета-клетки. Это, в свою очередь, может помочь замедлить прогрессирование диабета 2 типа.

Однако исследования показывают, что тирзепатид не просто случайно повышает уровень инсулина. Похоже, что это происходит только в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Во время голодания Тирзепатид фактически снижает уровень инсулина и, таким образом, со временем помогает повысить чувствительность к инсулину. Он также снижает уровень глюкагона натощак, который, как полагают, усугубляет гипергликемию, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в печени. В целом, эти изменения во многом объясняют, почему тирзепатид оказывает глубокое влияние на уровень глюкозы и, в конечном итоге, на уровень HbA1c [3].

Как действует Тирзепатид?

Тирзепатид является двойным агонистом рецептора ингибирующего полипептида желудка и рецептора глюкагоноподобного пептида-1. Действие на эти рецепторы, по-видимому, имеет синергический эффект, что делает Тирзепатид более эффективным, чем строгие агонисты ГПП-1, которые уже одобрены для лечения диабета 2 типа. Сродство тирзепатида к рецептору GIP выше, чем его сродство к рецептору GLP-1.

Желудочный ингибирующий полипептид, который также называют глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом, естественным образом синтезируется в тонком кишечнике. Этот полипептид связывается с рецептором GIP, ингибируя секрецию желудочной кислоты и высвобождение гастрина, одновременно стимулируя высвобождение инсулина. Последнее является основной функцией GIP-R и основной причиной повышения уровня инсулина после еды.

Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 обнаружены на бета-клетках, а также в нейронах головного мозга. Как и GIP-R, стимуляция GLP-1R стимулирует высвобождение инсулина. Природные агонисты включают глюкагон и GLP1, но также было показано, что он связывает почти дюжину синтетических агонистов, включая дулаглутид, литий и оксинтомодулин. Активация GLP-1R увеличивает как синтез инсулина, так и высвобождение инсулина, факторы, которые сделали его желательной целью при разработке лекарств. В мозге стимуляция GLP-1R снижает аппетит.

Интересно, что стимуляция GLP-1R, по-видимому, увеличивает плотность бета-клеток в поджелудочной железе. Стимуляция GLP-1R увеличивает экспрессию антиапоптотического гена bcl-2, одновременно снижая экспрессию проапоптотических генов bax и каспазы-3. Это приводит к увеличению выживаемости бета-клеток и, в конечном итоге, к повышению уровня инсулина.

Сочетание активности GIPR и GLP-1R дает Тирзепатиду преимущество перед строгими агонистами GLP-1R. Исследования показывают, что тирзепатид действует идентично GIP в отношении GIPR, но благоприятствует выработке цАМФ, а не рекрутированию β-аррестина при воздействии на GLP-1R. Эти детали могут показаться в некоторой степени эзотерическими, но это отличие в активности от эндогенного GLP-1, по-видимому, вызывает активацию GLP-1R без увеличения физиологической интернализации рецептора. Конечным результатом является повышение активности GLP-1R при приеме таразепида по сравнению как с эндогенным GLP-1, так и с другими синтетическими агонистами GLP-1R [5]. Эти небольшие изменения означают, что тирзепатид резко усиливает секрецию инсулина, способствует ощущению сытости и уменьшает воспаление в жировой ткани. Эти комбинированные эффекты делают его высокоэффективным пептидом против диабета.

Наконец, тирзепатид, по-видимому, изменяет уровень адипонектина, повышая общий уровень пептида, сжигающего жир. Повышенный уровень адипонектина снижает дифференцировку жировых клеток и увеличивает расход энергии, делая митохондрии более неэффективными. Низкий уровень этого пептидного гормона связан с такими заболеваниями, как диабет 2 типа, атеросклероз и неалкогольная жировая болезнь печени. Стоит отметить, что повышенные уровни адипонектина повышают чувствительность к инсулину, поэтому, по всей видимости, тирзепатид модулирует чувствительность к инсулину посредством нескольких механизмов.

Тирзепатид и голод

Исследования показывают, что тирзепатид задерживает опорожнение желудка на самых ранних этапах его введения, но эффект со временем уменьшается в результате тахифилаксии [7]. Эти эффекты аналогичны эффектам, наблюдаемым при использовании чистых агонистов GLP-1R, что указывает на то, что это действие тирзепатида почти полностью контролируется его активностью GLP-1, а не активностью GIP.

Похоже, что эффект Тирзепатида на опорожнение желудка может быть продлен, если пептид принимать в низкой дозе в течение четырех недель, а затем увеличивать дозу. Это также помогает смягчить побочные эффекты, вызванные пептидом, и создает настоящую беспроигрышную ситуацию для пациентов. Замедленное опорожнение желудка может помочь усилить чувство сытости и уменьшить чувство голода, а также тягу к еде. В сочетании с влиянием Тирзепатида на уровень глюкозы это действительно может помочь изменить режим питания в долгосрочной перспективе.

Тирзепатид и вес

Как отмечалось выше, использование Тирзепатида связано со значительной потерей веса в течение шестимесячного периода времени. Сравнение Тирзепатида с другими аналогами GLP-1, такими как деглудок, указывает на поразительную разницу. В то время как тирзепатид вызывает дозозависимое снижение веса с течением времени, деглудок и другие агонисты GLP-1R вызывают увеличение веса [12].

Похоже, что агонизм GIP, вызываемый тирзепатидом, является причиной долгосрочного воздействия пептида на вес. ГИП, по-видимому, напрямую влияет на чувствительность адипоцитов к инсулину, что, вероятно, является механизмом, с помощью которого тирзепатид влияет на уровень адипонектина. Короче говоря, Тирзепатид активирует рецепторы ГИП в жировых клетках, что затем приводит к повышению чувствительности к инсулину. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению воспаления жировой ткани, а также к увеличению уровня адипонектина и связанным с этим преимуществам. Однако это еще не вся картина.

Исследования показывают, что передача сигналов GIP в центральной нервной системе регулирует центры питания гипоталамуса, что приводит к снижению потребления пищи и улучшению обработки глюкозы. Это, в свою очередь, приводит к снижению массы тела[13]. Таким образом, оказывается, что тирзепатид влияет на вес посредством передачи сигналов адипонектина непосредственно в жировой ткани и посредством изменений ЦНС, которые снижают уровень голода посредством передачи сигналов GIPR в мозге.

Источник:НаукаПрямой

Тирзепатид и сердце

Как уже отмечалось, Тирзепатид изменяет уровень адипонектина. Низкий уровень адипонектина связан с атеросклерозом, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как повышенный уровень адипонектина связан со снижением риска всех этих явлений. Исследования на людях с диабетом 2 типа показали, что тирзепатид улучшает биомаркеры липопротеинов, снижая уровни триглицеридов, апоС-III и ряда других липопротеинов [8]. В совокупности эти эффекты означают снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, вероятно, в результате уменьшения ожирения. Исследования показывают, что повышенный уровень адипонектина повышает уровень ЛПВП при одновременном снижении уровня триглицеридов, оба из которых связаны с более низким риском сердечных заболеваний. Однако пептидный гормон, по-видимому, идет еще дальше, уменьшая рецепторы-мусорщики в макрофагах и увеличивая уровень оттока холестерина, что значительно защищает от атеросклероза. Повышение уровня адипонектина было связано с улучшением питания, физическими упражнениями и использованием некоторых гиполипидемических препаратов. Похоже, что Тирзепатид имеет аналогичные положительные эффекты.

Исследования показывают, что GLP-1 важен как для прямой регуляции сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертония, дислипидемия и ожирение, так и для косвенной регуляции таких факторов риска, как воспаление и дисфункция эндотелиальных клеток. Первые эффекты обсуждаются выше и ниже в отношении адипонектина. Однако влияние на воспаление и функцию эндотелия, по-видимому, опосредовано более непосредственно.

Было показано, что в случае эндотелиальной функции передача сигналов GLP-1 вызывает расслабление кровеносных сосудов, что приводит к снижению артериального давления и усилению перфузии органов-мишеней. Этот эффект, по-видимому, является результатом повышенной экспрессии eNOS, фермента, который генерирует оксид азота и вызывает сосудистую релаксацию. Интересно, что эти эффекты, по-видимому, усиливаются на фоне ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания и диабета [10].

Конечно, хорошо известно, что воспаление напрямую связано с атеросклерозом. Детали все еще прорабатываются, но передача сигналов GLP-1, по-видимому, уменьшает воспаление посредством нескольких механизмов, включая снижение передачи сигналов NF-κB, снижение активности MMP-9, ингибирование синтеза воспалительных цитокинов и снижение активности воспалительных макрофагов. Более того, эти эффекты, по-видимому, сохраняются в течение трех месяцев после однократного приема агониста GLP-1R, такого как тирзепатид [10]. Тирзепатид проходит клинические испытания для дальнейшей оценки его среднесрочного воздействия на людей с сердечной недостаточностью [11].

Краткое описание Тирзепатида

Тирзепатид представляет собой синтетическое производное желудочного ингибирующего полипептида (GIP), который также обладает одновременной функциональностью глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Эта комбинация позволяет Тирзепатиду снизить уровень глюкозы в крови, повысить чувствительность к инсулину, усилить чувство сытости и ускорить потерю веса. Тирзепатид был разработан для борьбы с диабетом 2 типа, но было также показано, что он защищает сердечно-сосудистую систему и действует как мощное средство для снижения веса.

Вышеупомянутая литература была исследована, отредактирована и систематизирована доктором медицины Э. Логаном. Доктор Э. Логан имеет докторскую степень отМедицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерви степень бакалавра наук. в молекулярной биологии.

Доктор Кайл Слупявляется научным консультантом в отделе эндокринных исследований исследовательских лабораторий Lilly в компании Eli Lilly and Company в Индианаполисе. Он получил степень бакалавра наук. степень бакалавра биологии Университета Индианы, степень магистра наук. в области биотехнологии Северо-Западного университета и доктор философии. в области молекулярной биологии и биохимии в Университете Пердью. Исследование доктора Слупа исследует молекулярные механизмы, которые контролируют гомеостаз глюкозы, включая секрецию и действие инсулина, с акцентом на новые терапевтические цели для лечения метаболических заболеваний. Он возглавляет междисциплинарные группы по раннему открытию лекарств, сформировал партнерские отношения с внешними компаниями, специализирующимися на передовых технологиях, и в настоящее время наладил сотрудничество в области фундаментальных исследований с международными исследователями для изучения механизма исследований действия для важных целей, включая области аллостеризма GPCR, передача сигналов лигандной предвзятости и белок-белковое взаимодействие. Ранее он работал в Комитете по исследованиям Эндокринного общества, а также был преподавателем на Семинаре ранних исследователей и Форуме ранней карьеры Общества.

Доктор Кайл Слуп упоминается как один из ведущих ученых, участвующих в исследованиях и разработках Cardiogen. Никоим образом этот врач/ученый не одобряет и не пропагандирует покупку, продажу или использование этого продукта по какой-либо причине. Между ними нет никакой принадлежности или отношений, подразумеваемых или иных.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ТОЛЬКО ДЛЯ ИНФОРМАЦИОННЫХ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.

Продукты, предлагаемые на этом сайте, предназначены только для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «в стекле») проводятся вне организма. Эти продукты не являются лекарствами или лекарствами и не были одобрены FDA для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний, недугов или заболеваний. Любое телесное введение людям или животным строго запрещено законом.