Tirzepatide is a synthetic analogue of gastric inhibitory polypeptide (GIP) that was developed for its ability to stimulate insulin release and thus address both type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Made up of 39 amino acids, the relatively large Tirzepatide stimulates the release of insulin from the pancreas by binding to both GIP and GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptors. Taken over longer periods of time, Tirzepatide increases adiponectin levels by as much as 26% as well[1]. Research shows that Tirzepatide reduces feelings of hunger, lowers insulin levels, and increases insulin sensitivity. Taken together, these effects cause significant weight loss of 11 kg (25 lbs), improve glucose tolerance, decrease fat (adipose) tissue, and reduce cardiovascular risk.

Аминокислотная последовательность:ЙЕ-Аиб-GTFTSDYSI-Аиб-LDKIAQ^{(Жирная кислота C20)}АФВКВЛИАГГПССГАПППС
Примечание:Aib – некодируемая (непротеиногенная) аминокислота – H₂H-C(CH₃)₂^–COOH
Молекулярная формула:С₂₂₅ЧАС₃₄₈Н₄₈О₆₈Молекулярный вес:4813,527 г/моль
Идентификатор клиента PubChem:156588324
Номер КАС:2023788-19-2
Синонимы:P1206, LY3298176

Источник:PubChem

Simply put, Tirzepatide increases the release of insulin from the pancreas resulting in improved glucose control. Research shows that, in individuals with Type 2 diabetes, Tirzepatide decreases hemoglobin A1c (HbA1c) levels by 2.4% after six months. The peptide also appears to aid in weight loss, showing a dose-dependent relationship and helping individuals lose as much as 11 kg (25 lbs) over six months[1], [2].

Однако дело не только в том, что Тирзепатид увеличивает высвобождение инсулина. Исследования показывают, что пептид на самом деле улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, клеток, которые производят и выделяют инсулин. Исследования показывают, что тирзепатид действительно может сделать бета-клетки более эффективными в переработке инсулина, что приводит не только к повышению уровня инсулина в кровотоке, но и к снижению нагрузки на сами бета-клетки. Это, в свою очередь, может помочь замедлить прогрессирование диабета 2 типа.

Однако исследования показывают, что тирзепатид не просто случайно повышает уровень инсулина. Похоже, что это происходит только в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Во время голодания Тирзепатид фактически снижает уровень инсулина и, таким образом, со временем помогает повысить чувствительность к инсулину. Он также снижает уровень глюкагона натощак, который, как полагают, усугубляет гипергликемию, вмешиваясь в метаболизм глюкозы в печени. В целом, эти изменения во многом объясняют, почему тирзепатид оказывает глубокое влияние на уровень глюкозы и, в конечном итоге, на уровень HbA1c [3].

Как действует Тирзепатид?

Тирзепатид является двойным агонистом рецептора ингибирующего полипептида желудка и рецептора глюкагоноподобного пептида-1. Действие на эти рецепторы, по-видимому, имеет синергический эффект, что делает Тирзепатид более эффективным, чем строгие агонисты ГПП-1, которые уже одобрены для лечения диабета 2 типа. Сродство тирзепатида к рецептору GIP выше, чем его сродство к рецептору GLP-1.

Желудочный ингибирующий полипептид, который также называют глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом, естественным образом синтезируется в тонком кишечнике. Этот полипептид связывается с рецептором GIP, ингибируя секрецию желудочной кислоты и высвобождение гастрина, одновременно стимулируя высвобождение инсулина. Последнее является основной функцией GIP-R и основной причиной повышения уровня инсулина после еды.

Рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 обнаружены на бета-клетках, а также в нейронах головного мозга. Как и GIP-R, стимуляция GLP-1R стимулирует высвобождение инсулина. Природные агонисты включают глюкагон и GLP1, но также было показано, что он связывает почти дюжину синтетических агонистов, включая дулаглутид, литий и оксинтомодулин. Активация GLP-1R увеличивает как синтез инсулина, так и высвобождение инсулина, факторы, которые сделали его желательной целью при разработке лекарств. В мозге стимуляция GLP-1R снижает аппетит.

Интересно, что стимуляция GLP-1R, по-видимому, увеличивает плотность бета-клеток в поджелудочной железе. Стимуляция GLP-1R увеличивает экспрессию антиапоптотического гена bcl-2, одновременно снижая экспрессию проапоптотических генов bax и каспазы-3. Это приводит к увеличению выживаемости бета-клеток и, в конечном итоге, к повышению уровня инсулина.

Сочетание активности GIPR и GLP-1R дает Тирзепатиду преимущество перед строгими агонистами GLP-1R. Исследования показывают, что тирзепатид действует идентично GIP в отношении GIPR, но благоприятствует выработке цАМФ, а не рекрутированию β-аррестина при воздействии на GLP-1R. Эти детали могут показаться в некоторой степени эзотерическими, но это отличие в активности от эндогенного GLP-1, по-видимому, вызывает активацию GLP-1R без увеличения физиологической интернализации рецептора. Конечным результатом является повышение активности GLP-1R при приеме таразепида по сравнению как с эндогенным GLP-1, так и с другими синтетическими агонистами GLP-1R [5]. Эти небольшие изменения означают, что тирзепатид резко усиливает секрецию инсулина, способствует ощущению сытости и уменьшает воспаление в жировой ткани. Эти комбинированные эффекты делают его высокоэффективным пептидом против диабета.

Наконец, тирзепатид, по-видимому, изменяет уровень адипонектина, повышая общий уровень пептида, сжигающего жир. Повышенный уровень адипонектина снижает дифференцировку жировых клеток и увеличивает расход энергии, делая митохондрии более неэффективными. Низкий уровень этого пептидного гормона связан с такими заболеваниями, как диабет 2 типа, атеросклероз и неалкогольная жировая болезнь печени. Стоит отметить, что повышенные уровни адипонектина повышают чувствительность к инсулину, поэтому, по всей видимости, тирзепатид модулирует чувствительность к инсулину посредством нескольких механизмов.

Тирзепатид и голод

Исследования показывают, что тирзепатид задерживает опорожнение желудка на самых ранних этапах его введения, но эффект со временем уменьшается в результате тахифилаксии [7]. Эти эффекты аналогичны эффектам, наблюдаемым при использовании чистых агонистов GLP-1R, что указывает на то, что это действие тирзепатида почти полностью контролируется его активностью GLP-1, а не активностью GIP.

Похоже, что эффект Тирзепатида на опорожнение желудка может быть продлен, если пептид принимать в низкой дозе в течение четырех недель, а затем увеличивать дозу. Это также помогает смягчить побочные эффекты, вызванные пептидом, и создает настоящую беспроигрышную ситуацию для пациентов. Замедленное опорожнение желудка может помочь усилить чувство сытости и уменьшить чувство голода, а также тягу к еде. В сочетании с влиянием Тирзепатида на уровень глюкозы это действительно может помочь изменить режим питания в долгосрочной перспективе.

Тирзепатид и вес

Как отмечалось выше, использование Тирзепатида связано со значительной потерей веса в течение шестимесячного периода времени. Сравнение Тирзепатида с другими аналогами GLP-1, такими как деглудок, указывает на поразительную разницу. В то время как тирзепатид вызывает дозозависимое снижение веса с течением времени, деглудок и другие агонисты GLP-1R вызывают увеличение веса [12].

Похоже, что агонизм GIP, вызываемый тирзепатидом, является причиной долгосрочного воздействия пептида на вес. ГИП, по-видимому, напрямую влияет на чувствительность адипоцитов к инсулину, что, вероятно, является механизмом, с помощью которого тирзепатид влияет на уровень адипонектина. Короче говоря, Тирзепатид активирует рецепторы ГИП в жировых клетках, что затем приводит к повышению чувствительности к инсулину. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению воспаления жировой ткани, а также к увеличению уровня адипонектина и связанным с этим преимуществам. Однако это еще не вся картина.

Исследования показывают, что передача сигналов GIP в центральной нервной системе регулирует центры питания гипоталамуса, что приводит к снижению потребления пищи и улучшению обработки глюкозы. Это, в свою очередь, приводит к снижению массы тела[13]. Таким образом, оказывается, что тирзепатид влияет на вес посредством передачи сигналов адипонектина непосредственно в жировой ткани и посредством изменений ЦНС, которые снижают уровень голода посредством передачи сигналов GIPR в мозге.

Источник:НаукаПрямой

Тирзепатид и сердце

Как уже отмечалось, Тирзепатид изменяет уровень адипонектина. Низкий уровень адипонектина связан с атеросклерозом, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как повышенный уровень адипонектина связан со снижением риска всех этих явлений. Исследования на людях с диабетом 2 типа показали, что тирзепатид улучшает биомаркеры липопротеинов, снижая уровни триглицеридов, апоС-III и ряда других липопротеинов [8]. В совокупности эти эффекты означают снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, вероятно, в результате уменьшения ожирения. Исследования показывают, что повышенный уровень адипонектина повышает уровень ЛПВП при одновременном снижении уровня триглицеридов, оба из которых связаны с более низким риском сердечных заболеваний. Однако пептидный гормон, по-видимому, идет еще дальше, уменьшая рецепторы-мусорщики в макрофагах и увеличивая уровень оттока холестерина, что значительно защищает от атеросклероза. Повышение уровня адипонектина было связано с улучшением питания, физическими упражнениями и использованием некоторых гиполипидемических препаратов. Похоже, что Тирзепатид имеет аналогичные положительные эффекты.

Исследования показывают, что GLP-1 важен как для прямой регуляции сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертония, дислипидемия и ожирение, так и для косвенной регуляции таких факторов риска, как воспаление и дисфункция эндотелиальных клеток. Первые эффекты обсуждаются выше и ниже в отношении адипонектина. Однако влияние на воспаление и функцию эндотелия, по-видимому, опосредовано более непосредственно.

Было показано, что в случае эндотелиальной функции передача сигналов GLP-1 вызывает расслабление кровеносных сосудов, что приводит к снижению артериального давления и усилению перфузии органов-мишеней. Этот эффект, по-видимому, является результатом повышенной экспрессии eNOS, фермента, который генерирует оксид азота и вызывает сосудистую релаксацию. Интересно, что эти эффекты, по-видимому, усиливаются на фоне ранее существовавшего сердечно-сосудистого заболевания и диабета [10].

Конечно, хорошо известно, что воспаление напрямую связано с атеросклерозом. Детали все еще прорабатываются, но передача сигналов GLP-1, по-видимому, уменьшает воспаление посредством нескольких механизмов, включая снижение передачи сигналов NF-κB, снижение активности MMP-9, ингибирование синтеза воспалительных цитокинов и снижение активности воспалительных макрофагов. Более того, эти эффекты, по-видимому, сохраняются в течение трех месяцев после однократного приема агониста GLP-1R, такого как тирзепатид [10]. Тирзепатид проходит клинические испытания для дальнейшей оценки его среднесрочного воздействия на людей с сердечной недостаточностью [11].

Краткое описание Тирзепатида

Тирзепатид представляет собой синтетическое производное желудочного ингибирующего полипептида (GIP), который также обладает одновременной функциональностью глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Эта комбинация позволяет Тирзепатиду снизить уровень глюкозы в крови, повысить чувствительность к инсулину, усилить чувство сытости и ускорить потерю веса. Тирзепатид был разработан для борьбы с диабетом 2 типа, но было также показано, что он защищает сердечно-сосудистую систему и действует как мощное средство для снижения веса.

Вышеупомянутая литература была исследована, отредактирована и систематизирована доктором медицины Э. Логаном. Доктор Э. Логан имеет докторскую степень отМедицинский факультет Университета Кейс Вестерн Резерви степень бакалавра наук. в молекулярной биологии.

Доктор Кайл Слупявляется научным консультантом в отделе эндокринных исследований исследовательских лабораторий Lilly в компании Eli Lilly and Company в Индианаполисе. Он получил степень бакалавра наук. степень бакалавра биологии Университета Индианы, степень магистра наук. в области биотехнологии Северо-Западного университета и доктор философии. в области молекулярной биологии и биохимии в Университете Пердью. Исследование доктора Слупа исследует молекулярные механизмы, которые контролируют гомеостаз глюкозы, включая секрецию и действие инсулина, с акцентом на новые терапевтические цели для лечения метаболических заболеваний. Он возглавляет междисциплинарные группы по раннему открытию лекарств, сформировал партнерские отношения с внешними компаниями, специализирующимися на передовых технологиях, и в настоящее время наладил сотрудничество в области фундаментальных исследований с международными исследователями для изучения механизма исследований действия для важных целей, включая области аллостеризма GPCR, передача сигналов лигандной предвзятости и белок-белковое взаимодействие. Ранее он работал в Комитете по исследованиям Эндокринного общества, а также был преподавателем на Семинаре ранних исследователей и Форуме ранней карьеры Общества.

Доктор Кайл Слуп упоминается как один из ведущих ученых, участвующих в исследованиях и разработках Cardiogen. Никоим образом этот врач/ученый не одобряет и не пропагандирует покупку, продажу или использование этого продукта по какой-либо причине. Между ними нет никакой принадлежности или отношений, подразумеваемых или иных.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДСТАВЛЕННАЯ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ТОЛЬКО ДЛЯ ИНФОРМАЦИОННЫХ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.

Продукты, предлагаемые на этом сайте, предназначены только для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. «в стекле») проводятся вне организма. Эти продукты не являются лекарствами или лекарствами и не были одобрены FDA для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний, недугов или заболеваний. Любое телесное введение людям или животным строго запрещено законом.