Tirzepatide is a synthetic analogue of gastric inhibitory polypeptide (GIP) that was developed for its ability to stimulate insulin release and thus address both type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Made up of 39 amino acids, the relatively large Tirzepatide stimulates the release of insulin from the pancreas by binding to both GIP and GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptors. Taken over longer periods of time, Tirzepatide increases adiponectin levels by as much as 26% as well[1]. Research shows that Tirzepatide reduces feelings of hunger, lowers insulin levels, and increases insulin sensitivity. Taken together, these effects cause significant weight loss of 11 kg (25 lbs), improve glucose tolerance, decrease fat (adipose) tissue, and reduce cardiovascular risk.

Secuencia de aminoácidos:YE-Aib-GTFTSDYSI-Aib-LDKIAQ^{(ácido graso C20)}AFVQWLIAGGPSSGAPPPS
Nota:Aib es un aminoácido no codificado (no proteinógeno) – H₂HC(CH)₃)₂^–COOH
Fórmula molecular:C₂₂₅h₃₄₈norte₄₈oh₆₈Peso molecular:4813,527 g/mol
CID de PubChem:156588324
Número CAS:2023788-19-2
Sinónimos:P1206, LY3298176

Fuente:PubChem

Simply put, Tirzepatide increases the release of insulin from the pancreas resulting in improved glucose control. Research shows that, in individuals with Type 2 diabetes, Tirzepatide decreases hemoglobin A1c (HbA1c) levels by 2.4% after six months. The peptide also appears to aid in weight loss, showing a dose-dependent relationship and helping individuals lose as much as 11 kg (25 lbs) over six months[1], [2].

Sin embargo, no se trata sólo de que la tirzepatida aumente la liberación de insulina. La investigación sugiere que el péptido en realidad mejora la función de las células beta pancreáticas, las células que producen y liberan insulina. Los estudios sugieren que la tirzepatida en realidad puede hacer que las células beta sean más efectivas en el procesamiento de la insulina, lo que conduce no solo a aumentos en los niveles de insulina en el torrente sanguíneo, sino también a una disminución del estrés sobre las propias células beta. Esto, a su vez, puede ayudar a frenar la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2.

Sin embargo, las investigaciones muestran que la tirzepatida no aumenta los niveles de insulina al azar. Parece hacerlo sólo en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre. Durante el ayuno, la tirzepatida en realidad disminuye los niveles de insulina y, por lo tanto, ayuda a aumentar la sensibilidad a la insulina con el tiempo. También disminuye los niveles de glucagón en ayunas, que se cree que exacerban la hiperglucemia al interferir con el metabolismo de la glucosa hepática. En general, estos cambios son una gran parte de la razón por la que la tirzepatida tiene un efecto profundo sobre la glucosa y, en última instancia, sobre los niveles de HbA1c[3].

¿Cómo actúa la tirzepatida?

La tirzepatida es un agonista dual del receptor del polipéptido inhibidor gástrico y del receptor del péptido 1 similar al glucagón. La acción en estos receptores parece tener efectos sinérgicos que hacen que la tirzepatida sea más eficaz que los agonistas estrictos de GLP-1 que ya están aprobados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La afinidad de tirzepatida por el receptor GIP es mayor que su afinidad por el receptor GLP-1.

El polipéptido inhibidor gástrico, también conocido como polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, se sintetiza de forma natural en el intestino delgado. Este polipéptido se une al receptor GIP para inhibir la secreción de ácido gástrico y la liberación de gastrina mientras estimula la liberación de insulina. Esta última es la función principal de GIP-R y es la razón principal por la que los niveles de insulina aumentan después de una comida.

Los receptores del péptido 1 similar al glucagón se encuentran en las células beta y en las neuronas del cerebro. Al igual que GIP-R, la estimulación de GLP-1R estimula la liberación de insulina. Los agonistas naturales incluyen glucagón y GLP1, pero también se ha demostrado que se une a casi una docena de agonistas sintéticos, incluidos dulaglutida, litio y oxintomodulina. La activación de GLP-1R aumenta tanto la síntesis como la liberación de insulina, factores que lo han convertido en un objetivo deseable en el desarrollo de fármacos. En el cerebro, la estimulación del GLP-1R reduce el apetito.

Curiosamente, la estimulación de GLP-1R parece aumentar la densidad de células beta en el páncreas. La estimulación con GLP-1R aumenta la expresión del gen antiapoptótico bcl-2 al tiempo que reduce la expresión de los genes proapoptóticos bax y caspasa-3. Esto conduce a una mayor supervivencia de las células beta y, en última instancia, a mayores niveles de insulina [4].

La combinación de actividad de GIPR y GLP-1R es lo que le da a Tirzepatida una ventaja sobre los agonistas estrictos de GLP-1R. Las investigaciones muestran que la tirzepatida actúa de manera idéntica a GIP en GIPR, pero favorece la producción de AMPc sobre el reclutamiento de β-arrestina cuando actúa en GLP-1R. Estos detalles pueden parecer esotéricos hasta cierto punto, pero esta diferencia en la actividad del GLP-1 endógeno parece causar la activación del GLP-1R sin aumentar la internalización fisiológica del receptor. El resultado neto es una mayor actividad del GLP-1R con Tarazepide en comparación con el GLP-1 endógeno y con otros agonistas sintéticos del GLP-1R [5]. Estas ligeras alteraciones significan que Tirzepatida mejora drásticamente la secreción de insulina, promueve la sensación de saciedad y reduce la inflamación en el tejido adiposo. Estos efectos combinados lo convierten en un péptido antidiabético muy eficaz.

Finalmente, la tirzepatida parece alterar los niveles de adiponectina, elevando los niveles generales del péptido quemagrasas. Los niveles elevados de adiponectina reducen la diferenciación de las células grasas y aumentan el gasto de energía al hacer que las mitocondrias sean más ineficientes. Un nivel bajo de esta hormona peptídica se ha implicado en enfermedades como la diabetes tipo 2, la aterosclerosis y la enfermedad del hígado graso no alcohólico [6]. Vale la pena señalar que los niveles elevados de adiponectina elevan la sensibilidad a la insulina, por lo que parece que la tirzepatida modula la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos.

Tirzepatida y el hambre

Las investigaciones muestran que la tirzepatida retrasa el vaciado gástrico durante las primeras fases de su administración, pero que el efecto disminuye con el tiempo como resultado de la taquifilaxia[7]. Estos efectos son similares a los observados con los agonistas puros de GLP-1R, lo que indica que esta acción de Tirzepatida está controlada casi por completo por su actividad de GLP-1 y en absoluto por su actividad de GIP.

Parece que los efectos de la tirzepatida sobre el vaciamiento gástrico pueden prolongarse si el péptido se toma en una dosis baja durante cuatro semanas y luego se aumenta la dosis. Esto también ayuda a mitigar los efectos secundarios causados ​​por el péptido y crea un verdadero beneficio mutuo para los pacientes. El vaciado gástrico retrasado puede ayudar a aumentar la sensación de saciedad y reducir el hambre y los antojos de comida. Combinado con los efectos que tiene la tirzepatida sobre los niveles de glucosa, esto puede ayudar a alterar los patrones de alimentación a largo plazo.

Tirzepatida y peso

Como se señaló anteriormente, el uso de tirzepatida se asocia con una pérdida de peso sustancial durante un intervalo de seis meses. Una comparación de tirzepatida con otros análogos de GLP-1, como degludoc, indica una diferencia sorprendente. Mientras que la tirzepatida provoca una disminución del peso dependiente de la dosis con el tiempo, el degludoc y otros agonistas del GLP-1R provocan un aumento de peso[12].

Parece que el agonismo del GIP causado por la tirzepatida es el responsable de los efectos a largo plazo del péptido sobre el peso. El GIP parece afectar directamente la sensibilidad a la insulina de los adipocitos, que probablemente sea el mecanismo por el cual la tirzepatida afecta los niveles de adiponectina. En resumen, la tirzepatida activa los receptores GIP en las células grasas, lo que luego conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina. Esto, a su vez, conduce a una reducción de la inflamación del tejido adiposo, así como a un aumento de los niveles de adiponectina y los beneficios asociados. Sin embargo, este no es el panorama completo.

Las investigaciones muestran que la señalización GIP en el sistema nervioso central regula los centros de alimentación hipotalámicos, lo que conduce a una disminución de la ingesta de alimentos y una mejor manipulación de la glucosa. Esto, a su vez, conduce a una disminución del peso corporal[13]. Por lo tanto, parece que la tirzepatida afecta el peso a través de la señalización de la adiponectina directamente en el tejido adiposo y a través de alteraciones del SNC que reducen los niveles de hambre a través de la señalización GIPR en el cerebro.

Fuente:Ciencia Directa

Tirzepatida y el corazón

Como se señaló, la tirzepatida altera los niveles de adiponectina. Los niveles bajos de adiponectina se han asociado con aterosclerosis, obesidad y enfermedades cardíacas, mientras que los niveles elevados de adiponectina se han asociado con un menor riesgo de todas estas cosas. La investigación en humanos con diabetes tipo 2 ha demostrado que la tirzepatida mejora los biomarcadores de lipoproteínas, reduciendo los niveles de triglicéridos, apoC-III y algunas otras lipoproteínas [8]. Combinados, estos efectos significan un riesgo reducido de enfermedad cardíaca como resultado probable de una disminución de la adiposidad. Las investigaciones muestran que los niveles elevados de adiponectina aumentan los niveles de HDL al tiempo que disminuyen los niveles de triglicéridos, los cuales se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardíaca. Sin embargo, la hormona peptídica parece ir más allá: reduce los receptores depuradores de los macrófagos y aumenta los niveles de salida de colesterol para proteger en gran medida contra la aterosclerosis. Los aumentos en los niveles de adiponectina se han asociado con una mejor nutrición, ejercicio y el uso de ciertos medicamentos hipolipemiantes [9]. Parece que Tirzepatida tiene efectos beneficiosos similares.

Las investigaciones muestran que el GLP-1 es importante tanto en la regulación directa de factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, la dislipidemia y la obesidad como en la regulación indirecta de factores de riesgo como la inflamación y la disfunción de las células endoteliales[10]. Los primeros efectos se analizan arriba y abajo en relación con la adiponectina. Sin embargo, los efectos sobre la inflamación y la función endotelial parecen estar mediados más directamente.

En el caso de la función endotelial, se ha demostrado que la señalización de GLP-1 induce la relajación de los vasos sanguíneos, lo que conduce a una disminución de la presión arterial y una mayor perfusión de los órganos terminales. Este efecto parece ser el resultado de una mayor expresión de eNOS, la enzima que genera óxido nítrico e induce la relajación vascular. Curiosamente, estos efectos parecen potenciarse en el contexto de enfermedad cardiovascular y diabetes preexistentes [10].

Por supuesto, es bien sabido que la inflamación se correlaciona directamente con la aterosclerosis. Los detalles aún se están resolviendo, pero la señalización de GLP-1 parece disminuir la inflamación a través de varios mecanismos que incluyen una reducción de la señalización de NF-κB, una disminución de la actividad de MMP-9, una inhibición de la síntesis de citocinas inflamatorias y una disminución de la actividad inflamatoria de los macrófagos. Es más, estos efectos parecen durar hasta tres meses después de una dosis única de un agonista del GLP-1R como la tirzepatida[10]. Tirzepatida se encuentra en un ensayo clínico para evaluar más a fondo sus efectos a mediano plazo en personas con insuficiencia cardíaca [11].

Resumen de tirzepatida

La tirzepatida es un derivado sintético del polipéptido inhibidor gástrico (GIP) que también tiene funcionalidad simultánea del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Esta combinación permite que la tirzepatida reduzca los niveles de glucosa en sangre, aumente la sensibilidad a la insulina, aumente la sensación de saciedad y acelere la pérdida de peso. La tirzepatida se desarrolló para combatir la diabetes tipo 2, pero también se ha demostrado que protege el sistema cardiovascular y actúa como un potente agente para perder peso.

La literatura anterior fue investigada, editada y organizada por el Dr. E. Logan, M.D. El Dr. E. Logan tiene un doctorado deFacultad de Medicina de la Universidad Case Western Reservey un B.S. en biología molecular.

Dr. Kyle Balandroes asesor de investigación en la División de Descubrimiento Endocrino de Lilly Research Laboratories en Eli Lilly and Company en Indianápolis. Recibió un B.Sc. en biología de la Universidad de Indiana, un M.Sc. en biotecnología de la Universidad Northwestern y el Ph.D. en biología molecular y bioquímica de la Universidad Purdue. La investigación del Dr. Sloop investiga los mecanismos moleculares que controlan la homeostasis de la glucosa, incluida la secreción y acción de la insulina, centrándose en nuevos objetivos terapéuticos para las enfermedades metabólicas. Dirige equipos interdisciplinarios en esfuerzos de descubrimiento temprano de fármacos, ha formado alianzas con empresas externas especializadas en tecnologías habilitadoras y actualmente ha establecido colaboraciones de investigación básica con investigadores internacionales para explorar estudios de mecanismos de acción para objetivos de alto valor, incluidas las áreas de alosterismo GPCR. señalización de sesgo de ligando e interacción proteína-proteína. Anteriormente formó parte del Comité de Asuntos de Investigación de la Sociedad Endocrina y fue profesor del Taller de Investigadores Tempranos y del Foro de Carrera Temprana de la Sociedad.

Se hace referencia al Dr. Kyle Sloop como uno de los principales científicos involucrados en la investigación y el desarrollo de Cardiogen. De ninguna manera este médico/científico respalda o defiende la compra, venta o uso de este producto por ningún motivo. No existe afiliación o relación, implícita o de otro tipo, entre

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