LL-37 es la única catelicidina humana conocida, que es una gran familia de proteínas con funciones diversas. Estos péptidos, que se encuentran principalmente en los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares (ambos tipos de glóbulos blancos), son importantes para matar bacterias, pero se ha descubierto que también tienen otros efectos espectaculares. A toda la clase a menudo se la denomina péptidos antimicrobianos (AMP). Se ha descubierto que LL-37 desempeña un papel importante en las enfermedades autoinmunes, el cáncer y la cicatrización de heridas.

Fuente:PubChem

Secuencia:-Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys -Asp-Phe-Leu-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser
Fórmula molecular:C₂₀₅h₃₄₀norte₆₀oh₅₃
vPeso molecular: 4493,342 g/mol
CID de PubChem: 16198951
Número vCAS: 154947-66-7
Sinónimos:CAP-18, Catelicidina, péptido antibacteriano LL-37

LL-37 y Enfermedades Inflamatorias

El LL-37, aunque se anuncia principalmente como un péptido antimicrobiano, en realidad desempeña un papel en una serie de enfermedades inflamatorias como la psoriasis, el lupus, la artritis reumatoide y la aterosclerosis. Dependiendo del entorno inflamatorio local y de las células particulares involucradas, LL-37 tiene varios comportamientos moduladores del sistema inmunológico diferentes. Se ha descubierto que:

• disminuir la apoptosis de los queratinocitos,
• aumentar la producción de IFN-alfa,
• alterar la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos,
• regular a la baja la señalización a través del receptor tipo peaje 4 (TLR4),
• aumentar la producción de IL-18, y
• disminuir los niveles de placas ateroscleróticas^[1].

Curiosamente, LL-37 no afecta al sistema inmunológico de la misma manera todo el tiempo. La investigación en cultivos celulares ha demostrado que el entorno inflamatorio afecta la forma en que las células del sistema inmunológico responden al LL-37. Las células T, por ejemplo, aumentarán sus acciones inflamatorias en respuesta a LL-37 cuando no están activadas, pero disminuirán la acción inflamatoria cuando ya estén activadas.^[2]. Parece que LL-37 tiene potentes efectos homeostáticos, lo que ayuda a equilibrar la respuesta inmune y evita que se vuelva hiperactiva en caso de infección. Estos hallazgos sugerirían que LL-37 podría desempeñar un papel para ayudar a regular la inflamación descontrolada de las enfermedades autoinmunes. Esto puede explicar por qué ha habido una fuerte correlación entre los niveles de LL-37 y las enfermedades autoinmunes. Anteriormente se pensaba que LL-37 podría estar causando inflamación autoinmune, pero evidencia más reciente sugiere que niveles altos de LL-37 en enfermedades autoinmunes en realidad pueden estar previniendo una inflamación más fulminante.

LL-37 es un potente antimicrobiano

LL-37 es parte del sistema inmunológico innato y, como tal, es una de las primeras partes del sistema inmunológico que se activa durante la infección. La investigación sobre infecciones de la piel sugiere que la piel normal tiene niveles muy bajos de LL-37 pero que el péptido se acumula rápidamente en presencia de patógenos invasores. Se ha demostrado que el péptido funciona en conjunto con otras proteínas, como la beta-defensina 2 humana, para combatir infecciones.^[3].

LL-37 actúa principalmente uniéndose al lipopolisacárido bacteriano (LPS), un componente importante de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. El LPS es un componente crítico de la integridad de la membrana de estas bacterias. La capacidad del LL-37 para unirse e interferir con el LPS significa que es excepcionalmente mortal para ciertas bacterias. Existe interés en utilizar el péptido de forma exógena para tratar infecciones bacterianas graves en personas.^[4].

A pesar de que LL-37 actúa sobre los componentes de la membrana celular de las bacterias gramnegativas, también tiene potentes efectos grampositivos. Esto podría convertirlo en un tratamiento beneficioso para las infecciones por estafilococos y otras bacterias graves. La investigación in vitro indica que LL-37 potencia los efectos de la lisozima, una enzima responsable de la destrucción de bacterias grampositivas como Staph aureus.^[5].

LL-37 y enfermedad pulmonar

El LPS, como se mencionó anteriormente, no es exclusivo de las paredes celulares bacterianas. Se encuentra en varios organismos diferentes y, en algunos casos, se transmite por el aire cuando un ambiente está contaminado por moho u otros hongos. Cuando se inhala LPS, el tejido pulmonar normal responde produciendo. Desafortunadamente, la respuesta suele ser inadecuada para prevenir el síndrome del polvo tóxico y la patogénesis de enfermedades respiratorias como el asma, la EPOC y más. Actualmente se están realizando investigaciones sobre el uso de LL-37 como tratamiento inhalado para el síndrome del polvo tóxico.^[6].

Uno de los hallazgos interesantes de la investigación sobre los efectos de LL-37 en las enfermedades pulmonares es que el péptido promueve la proliferación de células epiteliales y el cierre de heridas. Parece que una de las propiedades principales de LL-37, al menos en los pulmones, es atraer células epiteliales de las vías respiratorias al sitio de la lesión y promover tanto la curación de heridas como el crecimiento de los vasos sanguíneos necesarios para proporcionar nutrientes al tejido nuevo. Parece que LL-37 es un regulador homeostático importante en las vías respiratorias, del mismo modo que se ha descubierto que es un regulador homeostático de la función inmune.^[7].

Comprender LL-37 en la artritis

La investigación en ratas indica que LL-37 se encuentra en altas concentraciones en las articulaciones afectadas por la artritis reumatoide. En particular, el péptido parece estar asociado con los acontecimientos patológicos de la artritis. Sin embargo, no está claro si el péptido es la causa o si su regulación positiva en estas articulaciones es parte del intento del cuerpo de controlar el proceso patológico.^[8]. Sin embargo, varias cosas sugieren que LL-37 es beneficioso para la inflamación y no causativo.

En primer lugar, no hay evidencia de que LL-37 o cualquier otra catelicidina esté implicada en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria. Esto no descarta que el péptido sea la causa, pero la evidencia pesa bastante en contra de que ese sea el caso. En particular, la deficiencia de LL-37 no afecta los resultados en modelos animales de artritis o lupus. En otras palabras, los animales sin LL-37 experimentan la misma progresión patológica que los animales que tienen el péptido. Con base en estos hallazgos, los científicos han sugerido que la reactividad contra las catelicidinas en la artritis es probablemente un epifenómeno que resulta de una sobreexpresión extensa del péptido en los tejidos inflamados.^[9]. En otras palabras, es incidental.

La investigación en modelos de artritis en ratones indica que los péptidos derivados de LL-37 confieren protección contra el daño del colágeno que a menudo ocurre en la artritis inflamatoria. La administración de estos péptidos directamente a las articulaciones afectadas disminuye la gravedad de la enfermedad, así como los niveles séricos de anticuerpos contra los colágenos tipo II.^[10]. Con base en este estudio, es razonable especular que LL-37 probablemente tenga actividad protectora en la artritis, lo que podría explicar sus altas concentraciones en tejidos con inflamación sustancial. Esta especulación está respaldada por el hecho de que se ha demostrado que LL-37 y sus derivados regulan la inflamación causada por la interleucina-32, una molécula que se ha asociado directamente con la gravedad de la artritis inflamatoria.^[11].

La artritis también se ha asociado con una regulación positiva del receptor tipo peaje 3 en los fibroblastos del líquido sinovial, un factor que probablemente agrava la artritis al aumentar los niveles de citoquinas inflamatorias.^[12]. Se ha demostrado que LL-37 se une a TLR4 y promueve efectos proinflamatorios o antiinflamatorios. No está claro qué hace en el contexto de la regulación positiva de TLR3, pero se están realizando investigaciones. La idea de que podría reducir la inflamación de forma selectiva no es descabellada dado que en el pasado se ha descubierto que LL-37 reduce selectivamente las respuestas proinflamatorias de los macrófagos.^[13].

LL-37 y el intestino

La investigación en cultivos celulares indica que LL-37 tiene varios efectos en el intestino. En primer lugar, el péptido aumenta la migración de células necesarias para mantener la barrera epitelial del intestino. En segundo lugar, LL-37 reduce la apoptosis en el contexto de inflamación intestinal, lo que ayuda a retardar la patogénesis de una serie de afecciones inflamatorias. En general, la investigación indica que LL-37 puede ser un tratamiento adyuvante útil en afecciones inflamatorias del intestino, después de una cirugía intestinal o en el contexto de infecciones intestinales agudas. Incluso puede resultar útil como coadyuvante de la terapia con antibióticos, ayudando a prevenir los efectos secundarios gastrointestinales que a menudo limitan el uso de antibióticos orales.^[14].

LL-37 no funciona solo en el intestino, sino que se combina una vez más con la beta defensina 2 humana para promover la cicatrización de heridas. La investigación en cultivos celulares indica que los péptidos funcionan en conjunto para reparar y mantener el epitelio intestinal mientras reducen la muerte celular relacionada con el TNF.^[15]. Actualmente, los inhibidores del TNF-alfa son la base del tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino. Son medicamentos eficaces, pero tienen una serie de efectos secundarios graves, incluido un aumento drástico del riesgo de infecciones graves, como la tuberculosis. El desarrollo de tratamientos para la enfermedad inflamatoria intestinal basados ​​en LL-37 podría ayudar a reducir la dependencia de los inhibidores del TNF-alfa y mejorar la morbilidad y la mortalidad en esta población de pacientes.

LL-37 y cáncer intestinal

La investigación sobre LL-37 y el cáncer ha producido resultados mixtos, pero el péptido parece ser beneficioso en el contexto de cánceres intestinales y gástricos, incluido el carcinoma oral de células escamosas asociado con el tabaquismo y el consumo de tabaco. Curiosamente, estos efectos parecen estar mediados por una vía dependiente de la vitamina D, lo que puede explicar por qué la ingesta de vitamina se ha asociado anteriormente con un riesgo reducido de cáncer gastrointestinal. Parece que la vitamina D induce la actividad anticancerígena de los macrófagos asociados a tumores a través de LL-37^[16].

LL-37 y crecimiento de vasos sanguíneos

LL-37 parece desencadenar la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) en las células endoteliales. La PGE2 se asocia tanto con el dolor inflamatorio como con el crecimiento de los vasos sanguíneos, pero estos efectos difieren según el lugar donde se expresa la molécula. En las células endoteliales, la PGE2 desencadena el desarrollo de vasos sanguíneos en un proceso llamado angiogénesis.^[17]. Esto puede ser tanto bueno como malo, dependiendo del entorno particular. La capacidad de regular la angiogénesis ha sido el foco de muchas investigaciones en las últimas décadas porque afecta el desarrollo del cáncer, las enfermedades cardíacas, los resultados de los accidentes cerebrovasculares, la cicatrización de heridas y más. La actividad de LL-37 ofrece un medio útil para investigar la vía de la angiogénesis, así como un modelo para posibles intervenciones futuras para promover el crecimiento de los vasos sanguíneos cuando sea necesario (por ejemplo, enfermedades cardíacas) y desalentarlo cuando sea perjudicial (por ejemplo, cáncer).

Una de las cosas interesantes de LL-37 es que tiene una estructura diferente en humanos que en otros mamíferos.^[18]. Estas estructuras alternativas dan como resultado diferentes funciones para el mismo péptido básico y brindan información sobre cómo la configuración tridimensional puede afectar la unión del receptor. Esta característica hace que LL-37 sea de gran interés porque permite a los científicos estudiar los impactos de cambios simples en la secuencia de aminoácidos en la estructura y, en última instancia, en la función. Esto podría informar a toda una rama de la bioquímica y facilitar que los científicos manipulen la producción de proteínas para lograr resultados muy específicos.

LL-37 exhibe efectos secundarios mínimos a moderados, baja biodisponibilidad oral y subcutánea excelente en ratones. La dosis por kg en ratones no se ajusta a la de los humanos. LL-37 a la venta en

La literatura anterior fue investigada, editada y organizada por el Dr. Logan, M.D. El Dr. Logan tiene un doctorado deFacultad de Medicina de la Universidad Case Western Reservey un B.S. en biología molecular.

Daniela Xindoli, PhD.opera desde la Universidad de Trieste, UNITS · Departamento de Ciencias de la Vida. Su atención se centra en las bacterias gramnegativas, las actividades biológicas de LL-37 para modular simultáneamente las vías proinflamatorias y antiinflacionarias, y los efectos antibacterianos y antimicrobianos de LL-37.

Daniela Xindoli, PhD.Se le hace referencia como uno de los principales científicos involucrados en la investigación y el desarrollo de LL-37. De ninguna manera este médico/científico respalda o defiende la compra, venta o uso de este producto por ningún motivo. No existe afiliación o relación, implícita o de otro tipo, entre

1. J. M. Kahlenberg y M. J. Kaplan, “Pequeño péptido, grandes efectos: el papel de LL-37 en la inflamación y las enfermedades autoinmunes”, J. Immunol. Baltim. Marzo de 1950, vol. 191, núm. 10 de noviembre de 2013.
2. D. S. Alexandre-Ramos et al., “El tratamiento con LL-37 en células mononucleares de sangre periférica humana modula la respuesta inmune y promueve la generación de células T reguladoras”, Biomedicina. Farmacóter. Biomedecine Pharmacother., vol. 108, págs. 1584-1590, diciembre de 2018.
3. PY Ong et al., “Péptidos antimicrobianos endógenos e infecciones cutáneas en la dermatitis atópica”, N. Engl. J. Med., vol. 347, núm. 15, págs. 1151-1160, octubre de 2002.
4. C. D. Ciornei, T. Sigurdardóttir, A. Schmidtchen y M. Bodelsson, “Actividad antimicrobiana y quimioatrayente, neutralización de lipopolisacáridos, citotoxicidad e inhibición por suero de análogos de catelicidina humana LL-37.”, Antimicrobios. Agentes Chemother., vol. 49, núm. 7, págs. 2845–2850, julio de 2005.
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