КПВ представляет собой С-концевой пептидный фрагмент альфа-меланоцитстимулирующего гормона (альфа-МСГ). Это одно из многих коротких пептидных производных альфа-МСГ, которые были протестированы, чтобы определить, сохраняют ли они аналогичные фотозащитные свойства, активность против ишемии, сексуальных эффектов или влияние на пищевое поведение и энергетический гомеостаз. КПВ, состоящий из лизина-пролина-валина, обладает значительным противовоспалительным действием. Пептид находится в стадии активных исследований в качестве потенциального терапевтического средства при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Он продемонстрировал мощную противовоспалительную активность в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, легких, сосудистой системе и суставах. Поскольку КПВ представляет собой небольшой пептид, его можно вводить несколькими способами, включая пероральный, внутривенный и чрескожный.

Кишечные воспаления

Возможно, самым важным открытием, сделанным в результате исследований KPV, является то, что пептид уменьшает воспаление кишечника. На мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) KPV показывает надежные результаты, уменьшая воспалительные инфильтраты, активность МПО и общие гистологические признаки воспаления. Мыши, получавшие в исследовании КПВ, восстанавливались быстрее и имели более выраженный прирост веса, чем мыши, получавшие плацебо [2].

Дальнейшие исследования механизмов доставки КПВ показали, что загрузка КПВ в наночастицы, функционализированные гиалуроновой кислотой, помогает направить воспалительные эффекты пептида в нужные места в кишечнике. Это приводит к ускоренному заживлению слизистой оболочки и облегчению воспаления за счет сильного подавления TNF-альфа на мышиных моделях [3]. Во многих отношениях КПВ является более эффективным и более целенаправленным средством уменьшения воспаления при ВЗК, не затрагивая ФНО-альфа в других частях тела. Преимущество модификации KPV заключается в улучшении пероральной биодоступности пептида. Это не увеличивает эффективность пептида, но влияет на эффективность, поэтому для достижения эффекта требуется общая доза.

Источник:PubChem

Исследования показывают, что TNF-альфа — не единственный медиатор воспаления, на который влияет КПВ. Пептид также снижает активность NF-kappaB и митоген-активируемой протеинкиназы. Эти эффекты работают в тандеме с ингибированием ФНО-альфа, уменьшая воспалительные изменения в кишечнике. Мыши, получавшие KPV, имели значительно меньшую инфильтрацию толстой кишки и нормальную длину толстой кишки по сравнению с контрольной группой [4].

Источник:PubChem

На графике выше интересен тот факт, что КПВ, по-видимому, оказывает эффект только при сильном воспалении. На нормальные ткани он практически не влияет. По крайней мере, отчасти это связано с тем, что KPV проникает в клетки толстой кишки через транспортер, который не регулируется в условиях воспаления. Это говорит о том, что КПВ может быть эффективным профилактическим или поддерживающим препаратом при ВЗК. Его можно безопасно принимать даже в периоды покоя, поскольку он не оказывает никакого эффекта. Если принимать регулярно, тогда пептид будет доступен при необходимости, а в противном случае просто выводится из организма. Профессор Дидье Мерлен, который провел большое количество исследований потенциальных преимуществ KPV для желудочно-кишечного тракта, недавно обнаружил, что пептид проникает в клетки толстой кишки через PepT1, белковый канал, который в реальном количестве экспрессируется в кишечнике только во время воспалительных состояний. Это помогает объяснить, почему КПВ более эффективен в уже воспаленных условиях. Это также предполагает новый способ доставки лекарств, который может быть применим при ряде состояний. Нацеливаясь на белки, которые изменяются при болезненных состояниях, даже если они не являются непосредственно патогенными, можно сконцентрировать активность лекарств в определенных областях. Это может позволить снизить дозировку лекарств с серьезными побочными эффектами и разработать лекарства, которые, хотя и не эффективны сами по себе, но являются мощными терапевтическими средствами при правильном болезненном состоянии.

КПВ как общее противовоспалительное средство

Еще в 1984 году исследования на кроликах показали, что КПВ является мощным противовоспалительным и жаропонижающим (жаропонижающим) средством. Однако в этом случае KPV имел более низкую эффективность, чем полная молекула альфа-MSH. Это позволило ученым того времени предположить, что в КПВ отсутствует некоторая часть молекулы альфа-МСГ, необходимая для полной жаропонижающей активности [5]. За этим последовали десятилетия исследований различных модифицированных форм альфа-МСГ.

Возможно, самый большой урок, извлеченный из этих испытаний, заключается в том, что альфа-МСГ и некоторые его аналоги уменьшают воспаление при самых разных заболеваниях. На данный момент молекулы были протестированы при лихорадке, раздражающем и аллергическом контактном дерматите, васкулите, фиброзе, артрите и воспалении глаз, мозга, легких и желудочно-кишечного тракта. Во всех случаях альфа-МСГ является наиболее эффективным противовоспалительным средством. К сожалению, он имеет один серьезный побочный эффект – вызывает пигментацию кожи. КПВ же не имеет такого побочного эффекта. И хотя КПВ не так эффективен, как интактный альфа-МСГ, отсутствие у него побочных эффектов означает, что повышение уровня для достижения желаемых целевых эффектов теоретически возможно в большинстве случаев [6].

Было обнаружено, что разница в эффективности в лучшем случае минимальна, поскольку большая часть противовоспалительных эффектов альфа-МСГ фактически обусловлена ​​секцией КПВ. Однако интересно то, что исходная молекула, по-видимому, лучше подавляет воспалительную реакцию на поздней стадии. Например, в случае контактного дерматита альфа-МСГ лучше предотвращает аллергическую воспалительную реакцию через 2 недели после первоначального воздействия. Это предполагает, что альфа-МСГ может влиять на некоторые аспекты иммунной модуляции, отличные от немедленной воспалительной реакции [7]. Работа по определению того, что это за процесс, все еще ведется.

На графике показан отек уха из-за контактного дерматита через 24 часа (слева) и 2 недели (справа). Обратите внимание, что одновременное введение КПВ с раздражителем почти так же эффективно, как одновременное введение альфа-МСГ с раздражителем через 24 часа. Однако через 2 недели воздействие стимула без одновременного введения пептидов показывает гораздо меньший отек при использовании альфа-МСГ по сравнению с КПВ.

Источник:PubChem

Лечение раны

Заживление ран – сложный физиологический процесс. Ученые выделили три основные фазы процесса заживления ран: воспалительную, пролиферативную и ремоделирующую. Каждая фаза характеризуется различиями в клеточных популяциях и концентрациях цитокинов и представляет собой уникальную химическую/физиологическую среду для потенциального вмешательства. Исследования показывают, что, хотя каждая стадия процесса заживления ран характеризуется разными подтипами клеток кожи, большинство этих клеток экспрессируют рецептор меланокортина 1 (MC1R), который связывает альфа-меланоцитстимулирующий гормон. Конечно, это также означает, что эти типы клеток также связывают аналоги альфа-МСГ, такие как KPV и KdPT [6].

Поскольку эти производные альфа-МСГ сохраняют некоторые свойства альфа-МСГ, но лишены других, они предлагают потенциальные преимущества при заживлении ран. Например, KPV обладает воспалительными свойствами альфа-MSH, но лишен пигмент-индуцирующей активности своего родительского пептида. Это делает КПВ хорошим кандидатом для улучшения заживления ран, избегая при этом характеристик изменения кожи, часто связанных с образованием естественных рубцов (феномен, непропорционально затрагивающий людей с более темной кожей).

Одна из причин противовоспалительных свойств КПВ заключается в том, что он участвует во врожденном иммунном ответе против двух распространенных кожных патогенов. Исследования показывают, что КПВ подавляет рост как Staphylococcus aureus, так и Candida albicans. Эти преимущества проявляются при физиологических концентрациях, а это означает, что КПВ может стать эффективным средством предотвращения инфекции при серьезных ранах, таких как ожоги. Это преимущество КПВ отличается от других противовоспалительных препаратов, которые фактически подавляют способность организма бороться с инфекцией. Таким образом, КПВ сочетает противовоспалительную активность с антимикробной активностью[8].

КПВ фактически служит структурной моделью в недавних исследованиях, направленных на воспроизведение противогрибкового действия пептида в новых терапевтических средствах. Идея состоит в том, что трехмерная структура КПВ делает его эффективным противогрибковым средством, и что копирование этой структуры может позволить исследователям разработать соединения, которые обладают такой же противогрибковой активностью, но по-разному влияют на другие биологические процессы.

Образование рубцов

В соответствии с известными преимуществами КПВ на первой стадии (воспаления) заживления ран, исследования также изучали его роль на двух других стадиях заживления ран. Похоже, что КПВ способен уменьшить вид хронического воспаления, которое приводит к образованию гипертрофических рубцов (например, келоидных). Этот тип рубцевания характеризуется обширной инфильтрацией макрофагов, иммунореактивностью TNF и обилием нейтрофилов. Введение альфа-МСГ в этом случае приводит к меньшим рубцам и менее резкой воспалительной реакции [10]. Подобные эффекты были отмечены и в других тканях, таких как легкие и сердце. Эти результаты вселяют надежду, что КПВ может быть полезен для предотвращения рубцов, наблюдаемых при использовании некоторых химиотерапевтических агентов [11]–[13]. Это не только уменьшит побочные эффекты лечения рака, но и позволит использовать повышенные концентрации этих лекарств и, следовательно, улучшить результаты лечения рака.

По словам доктора Дидье Мерлена, по крайней мере часть преимуществ КПВ в уменьшении выраженности рубцов обусловлена ​​его способностью модулировать метаболизм коллагена. Альфа-МСГ и его аналоги подавляют секрецию IL-8, что ингибирует выработку коллагена 1 типа. Это важно во время последней фазы заживления ран, ремоделирования, поскольку было показано, что у людей, склонных к образованию келоидов и гипертрофическим рубцеваниям, наблюдается меньшая экспрессия мРНК MC1R на фибробластах дермы [14].

Источник:Интернет-библиотека Уайли

КПВ против Альфа-МСХ

Хотя альфа-МСГ является более мощной молекулой из двух, у него есть один серьезный недостаток по сравнению с КПВ – он вызывает пигментацию кожи. Одного этого побочного эффекта было достаточно, чтобы препятствовать дальнейшим исследованиям интактного альфа-МСГ как потенциального противовоспалительного средства. Предпочтение отдается КПВ, поскольку он сохраняет большую часть противовоспалительных свойств альфа-МСГ, но не имеет побочных эффектов. КПВ также исключительно прост в изготовлении и, таким образом, имеет преимущества с точки зрения затрат и логистики[15]. Доктор Томас Люгер, известный дерматолог и эксперт в области воспалительных заболеваний кожи, опубликовал множество публикаций на KPV. Его работа демонстрирует, что пептид обладает мощными противовоспалительными свойствами с небольшим количеством побочных эффектов.

Также важно отметить, что противовоспалительное действие КПВ, по-видимому, осуществляется через другой механизм, чем у альфа-МСГ. В то время как альфа-MSH связывается со специфическими рецепторами меланокортина, KPV этого не делает. Доказательства этого получены в исследованиях на мышах, в которых блокирование рецепторов MC3/4, опосредующих противовоспалительные эффекты альфа-МСГ, не влияет на противовоспалительные эффекты КПВ. В частности, блокирование этих рецепторов не блокирует эффекты миграции лейкоцитов, вызванные КПВ [16].

Еще одним привлекательным аспектом КПВ является простота введения пептида. Исследования на животных моделях показали, что КПВ можно вводить как перорально, подкожно, так и путем инъекции (периферически или центрально) без серьезных побочных эффектов. Недавно аналогичное исследование показало, что КПВ можно успешно вводить чрескожно [17]. Возможность введения препарата несколькими путями – это не только вопрос удобства. Различные пути введения влияют на то, как работает пептид и на что направлено его противовоспалительное действие. Возможность изменять метод доставки позволяет ученым воздействовать на различные области тела для лечения.

Резюме КПВ

КПВ — мощный противовоспалительный пептид, показавший многообещающую эффективность при ряде заболеваний. Наиболее активные исследования проводятся в области лечения воспалительных заболеваний кишечника, где пептид показал значительные перспективы. Исследования на животных показали, что КПВ безопасен и эффективен при пероральном, внутривенном, подкожном и через кожу введении. Исследования в области заживления ран также показывают, что KPV и другие производные альфа-МСГ могут обладать множеством преимуществ, которые ускоряют заживление ран, уменьшают инфекцию, борются с воспалением и приводят к лучшим косметическим результатам. КПВ и подобные пептиды могут стать основой не только заживления ран, но и уменьшения рубцов после операций.

КПВ демонстрирует минимальные побочные эффекты, низкую биодоступность при пероральном приеме и отличную подкожную биодоступность у мышей. Дозировка на кг для мышей не распространяется на людей. Продается КПВ по адресу