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O KPV é um potente peptídeo anti-inflamatório que demonstrou promessa em várias condições da doença. A pesquisa mais ativa está no tratamento da doença inflamatória intestinal, onde o peptídeo mostrou promessa substancial. O KPV demonstrou em estudos em animais seguros e eficazes quando administrados por via oral, intravenosa, subcutânea e transdérmica. Pesquisas em cicatrização de feridas também revelam que o KPV e outros derivados alfa-MSH podem oferecer uma série de benefícios que a cicatrização de feridas na velocidade, reduzir a infecção, combater a inflamação e levar a melhores resultados cosméticos. O KPV e peptídeos semelhantes podem se tornar pilares não apenas na cicatrização de feridas, mas na redução de cicatrizes após a cirurgia.
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O KPV é o fragmento de peptídeo C-terminal do hormônio estimulante dos alfa-melanócitos (alfa-MSH). É um dos muitos derivados de peptídeos curtos do Alpha-MSH que foi testado para determinar se mantêm propriedades fotoprotetivas semelhantes, atividade contra isquemia, efeitos sexuais ou benefícios no comportamento de alimentação e homeostase da energia. O KPV, que é composto de lisina-prolina-valina, acaba tendo efeitos anti-inflamatórios significativos [1]. O peptídeo está sob pesquisa ativa como uma terapêutica potencial no tratamento da doença inflamatória intestinal. Ele mostrou evidências de potente atividade anti-inflamatória no sistema nervoso central, trato GI, pulmões, sistema vascular e articulações. Como o KPV é um peptídeo pequeno, ele pode ser administrado de várias maneiras, incluindo rotas orais, intravenosas e transdérmicas.
Talvez a descoberta mais importante a surgir da pesquisa de KPV seja a descoberta de que o peptídeo reduz a inflamação intestinal. Em modelos de camundongos de doença inflamatória intestinal (DII), o KPV mostra resultados robustos, reduzindo os infiltrados inflamatórios, atividade de MPO e evidências histológicas gerais de inflamação. Os ratos tratados com KPV no estudo se recuperaram mais rapidamente e tiveram mais ganho de peso pronunciado do que os ratos tratados com placebo [2].
Pesquisas adicionais sobre mecanismos de entrega para KPV revelaram que o carregamento de KPV em nanopartículas funcionalizado com ácido hialurônico ajuda a direcionar os efeitos inflamatórios do peptídeo para locais adequados no intestino. Isso leva à cicatrização da mucosa acelerada e ao alívio da inflamação por meio de uma forte regulação negativa do TNF-alfa nos modelos de camundongos [3]. De muitas maneiras, o KPV é um meio mais eficaz e mais direcionado de reduzir a inflamação na DII sem afetar o TNF-alfa em outros locais do corpo. O benefício de modificar o KPV está em melhorar a oralbioaavilabilidade do peptídeo. Isso não aumenta a eficácia do peptídeo, mas tem um impacto na potência e, portanto, a dose total exige para obter um efeito.
Pesquisas sugerem que o TNF-alfa não é o único mediador inflamatório no qual o KPV tem um impacto. O peptídeo também reduz a atividade da proteína quinase ativada por NF-kappab e ativada por mitogênio. Esses efeitos funcionam em conjunto com a inibição do TNF-alfa para reduzir as alterações inflamatórias no intestino. Os ratos tratados com KPV apresentam substancialmente menos infiltração de cólon e comprimentos normais do cólon em comparação aos controles [4].
Fonte:PubCh
O interesse no gráfico acima é que o KPV parece ter apenas um efeito no cenário de inflamação exagerada. Quase não tem efeito no tecido normal. Pelo menos parte do motivo disso é que o KPV entra nas células colônicas por meio de um transportador que não é regulamentado no cenário de inflamação. Isso sugere que o KPV pode ser um medicamento preventivo ou de manutenção eficaz na configuração da DII. Pode ser tomado com segurança, mesmo durante períodos inativos, porque não tem efeito. Tomado regularmente, o peptide estará disponível quando necessário e simplesmente excretado de outra forma. O professor Didier Merlin, que liderou uma grande quantidade de pesquisas sobre os potenciais benefícios por KPV, descobriu recentemente que o peptídeo entra nas células colônicas via PEPT1, um canal de proteína que é expresso apenas em qualquer quantidade real no intestino intestino durante os estados inflamatórios. Isso ajuda a explicar por que o KPV é mais eficaz em configurações já inflamadas. Também sugere um novo modo de administração de medicamentos que pode ser aplicável a várias condições. Ao direcionar proteínas que são alteradas em condições de doença, mesmo que não sejam diretamente patogênicas, pode ser possível concentrar a atividade dos medicamentos em certas áreas. Isso pode permitir a diminuição da dose de drogas com efeitos colaterais graves e o desenvolvimento de medicamentos que, embora não sejam potentes por conta própria, são terapêuticas formidáveis no cenário do estado certo da doença.
Já em 1984, a pesquisa em coelhos revelou que o KPV é um poderoso redutor anti-inflamatório e de febre (anti-pirético). Nesse cenário, no entanto, o KPV apresentava menor potência que a molécula alfa-MSH completa. Isso sugeriu aos cientistas na época que o KPV não possuía parte da molécula alfa-MSH necessária para a atividade anti-pirética total [5]. O que se seguiu foram décadas de pesquisa investigando várias formas modificadas de alfa-msh.
Talvez a maior lição aprendida com esses testes seja que o Alpha-MSH e vários de seus análogos reduzem a inflamação em uma ampla variedade de doenças. Até agora, as moléculas foram testadas em febre, dermatite de contato irritante e alérgica, vasculite, fibrose, artrite e inflamação dos olhos, cérebro, pulmões e trato gastrointestinal. Em todos os casos, o Alpha-MSH é o anti-inflamatório mais eficaz. Infelizmente, sofre de um efeito colateral importante - causa pigmentação da pele. O KPV, por outro lado, não tem esse efeito colateral. E mesmo que o KPV não seja tão potente quanto o alfa-MSH intacto, sua falta de efeitos colaterais significa que aumentar os níveis para alcançar os efeitos alvo desejados é teoricamente possível na maioria dos casos [6].
Verificou-se que a diferença na potência é mínima, na melhor das hipóteses, pois a maioria dos efeitos anti-inflamatórios do alfa-MSH são, de fato, devido à seção KPV. O que é interessante, no entanto, é que a molécula parental parece ser melhor em suprimir a reação inflamatória do estágio avançado. No caso da dermatite de contato, por exemplo, o Alpha-MSH faz um trabalho melhor para prevenir uma resposta inflamatória alérgica 2 semanas após a exposição inicial. Isso sugere que o Alpha-MSH pode estar afetando algum aspecto da modulação imunológica separada da resposta inflamatória imediata [7]. O trabalho ainda está sendo feito para determinar qual é esse processo.
O gráfico mostra o inchaço da orelha devido à dermatite de contato às 24 horas (esquerda) e 2 semanas (direita). Observe que a co-administração do KPV com o irritante é quase tão eficaz quanto a administração de alfa-MSH com o irritante em 24 horas. Em 2 semanas, no entanto, a exposição ao estímulo sem co-administração dos peptídeos mostra muito menos inchaço com o alfa-MSH em comparação ao KPV.
A cicatrização de feridas é um processo fisiológico complexo. Os cientistas identificaram três fases gerais no processo de cicatrização de feridas: inflamatório, proliferativo e remodelação. Cada fase é caracterizada por diferenças nas populações celulares e concentrações de citocinas e representa um meio químico/fisiológico único para uma potencial intervenção. A pesquisa mostra que, embora cada estágio do processo de cicatrização da ferida seja caracterizado por diferentes subtipos de células da pele, a maioria dessas células expressa um receptor de melanocortina 1 (MC1R) que liga o hormônio estimulador de alfa-melanócitos. Obviamente, isso também significa que esses tipos de células se ligam a análogos alfa-MSH como KPV e KDPT [6].
Como esses derivados alfa-MSH mantêm algumas das propriedades do Alpha-MSH, mas não têm outros, eles oferecem benefícios potenciais na cicatrização de feridas. Por exemplo, o KPV oferece as propriedades inflamatórias do Alpha-MSH, mas carece da atividade indutora de pigmentos de seu peptídeo pai. Isso faz do KPV um bom candidato para melhorar a cicatrização de feridas, evitando as características que mudam a pele frequentemente associadas à formação natural de cicatrizes (um fenômeno que afeta desproporcionalmente indivíduos de pele mais escura).
Uma das razões pelas quais o KPV é anti-inflamatório é que ele participa da resposta imune inata contra dois patógenos comuns da pele. Pesquisas mostram que o KPV inibe o crescimento de Staphylococcus aureus e Candida albicans. Esses benefícios ocorrem em concentrações fisiológicas, o que significa que o KPV pode fornecer um meio eficaz de prevenir a infecção no cenário de feridas graves como queimaduras. Esse benefício do KPV contrasta com outros medicamentos anti-inflamatórios que realmente inibem a capacidade do corpo de combater a infecção. Assim, o KPV combina atividade anti-inflamatória com atividade antimicrobiana [8].
O KPV realmente serve como um modelo estrutural em pesquisas recentes que procuram replicar os efeitos antifúngicos do peptídeo em novas terapêuticas. A idéia é que a estrutura 3D do KPV seja o que a torna um anti-fungal eficaz e que a replicação dessa estrutura possa permitir que os pesquisadores desenvolvam compostos que tenham a mesma atividade antifúngica, mas efeitos diferentes em outros processos biológicos [9].
De acordo com os benefícios conhecidos do KPV no primeiro estágio (inflamação) da cicatrização de feridas, a pesquisa também investigou seu papel nos outros dois estágios de cicatrização de feridas. Parece que o KPV é capaz de reduzir o tipo de inflamação crônica que leva à formação de cicatriz hipertrófica (por exemplo, quelóide). Esse tipo de cicatriz é caracterizado por infiltração de macrófagos generalizados, imunorreatividade para TNF e abundância de neutrófilos. A administração de alfa-MSH nesse cenário leva a cicatrizes menores e uma resposta inflamatória menos drástica [10]. Efeitos semelhantes foram observados em outros tecidos, como pulmão e coração. Esses achados levantam a esperança de que o KPV possa ser útil na prevenção do tipo de cicatriz visto com certos agentes de quimioterapia [11] - [13]. Isso não apenas reduziria os efeitos colaterais do tratamento do câncer, mas poderia permitir o uso de concentrações aumentadas desses medicamentos e, portanto, melhores resultados no tratamento do câncer.
Segundo o Dr. Didier Merlin, pelo menos parte do benefício do KPV na redução da assustadora destaque parece surgir de sua capacidade de modular o metabolismo do colágeno. Alpha-MSH e seus análogos suprimem a secreção de IL-8, que inibe a produção de colágeno tipo 1. Isso é importante durante a última fase da cicatrização de feridas, remodelação, pois foi demonstrado que as pessoas propensas a formação de quelóides e cicatrizes hipertróficas têm menos expressão de mRNA de MC1R nos fibroblastos dérmicos [14].
Enquanto o Alpha-MSH é a molécula mais potente dos dois, ela tem uma desvantagem séria quando comparada ao KPV-causa pigmentação da pele. Somente esse efeito colateral foi suficiente para desencorajar mais pesquisas sobre o alfa-MSH intacto como um potencial anti-inflamatório. O KPV é favorecido porque mantém a maioria das propriedades anti-inflamatórias do Alpha-MSH, mas não tem nenhum dos efeitos colaterais. O KPV também é excepcionalmente fácil de fabricar e, portanto, se beneficia de um ponto de vista de custo e logística [15]. O Dr. Thomas Luger, um renomado dermatologista e especialista em doenças inflamatórias da pele, publicou extensivamente o KPV. Seu trabalho demonstra que o peptídeo possui potentes propriedades anti-inflamatórias com poucos efeitos adversos.
Também é importante observar que os efeitos anti-inflamatórios do KPV parecem ser mediados por um mecanismo diferente do de Alpha-MSH. Enquanto o alfa-MSH se liga a receptores específicos de melanocortina, o KPV não. A evidência disso vem de estudos de camundongos nos quais o bloqueio dos receptores MC3/4, que mediam os efeitos anti-inflamatórios do alfa-MSH, não têm impacto nos efeitos anti-inflamatórios do KPV. Especificamente, o bloqueio desses receptores não bloqueia os efeitos da migração de leucócitos induzidos pelo KPV [16].
Outro aspecto atraente do KPV é a facilidade com que o peptídeo pode ser administrado. A pesquisa em modelos animais mostrou que o KPV pode ser administrado por via oral, subcutânea e por injeção (periférica ou centralmente) sem efeitos colaterais graves. Recentemente, pesquisas semelhantes mostraram que o KPV poderia ser administrado trans-dermalmente com sucesso [17]. A capacidade de administrar o medicamento por meio de várias rotas também não é apenas uma questão de conveniência. Diferentes rotas de administração afetam a maneira como o peptídeo funciona e onde seus efeitos anti-inflamatórios são direcionados. A capacidade de alterar o método de entrega possibilita que os cientistas atinjam diferentes áreas dentro do corpo para o tratamento.
O KPV é um potente peptídeo anti-inflamatório que demonstrou promessa em várias condições da doença. A pesquisa mais ativa está no tratamento da doença inflamatória intestinal, onde o peptídeo mostrou promessa substancial. O KPV demonstrou em estudos em animais seguros e eficazes quando administrados por via oral, intravenosa, subcutânea e através da pele. Pesquisas em cicatrização de feridas também revelam que o KPV e outros derivados alfa-MSH podem oferecer uma série de benefícios que a cicatrização de feridas na velocidade, reduzir a infecção, combater a inflamação e levar a melhores resultados cosméticos. O KPV e peptídeos semelhantes podem se tornar pilares não apenas na cicatrização de feridas, mas na redução de cicatrizes após a cirurgia.
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