KPV is het C-terminale peptidefragment van alfa-melanocyten stimulerend hormoon (alfa-MSH). Het is een van de vele korte peptidederivaten van alfa-MSH die is getest om te bepalen of ze vergelijkbare fotoprotectieve eigenschappen, activiteit tegen ischemie, seksuele effecten of voordelen op voedingsgedrag en energiehomeostase behouden. KPV, die bestaat uit lysine-prolien-valine blijkt significante ontstekingsremmende effecten te hebben [1]. Het peptide wordt actief onderzoek als een potentieel therapeutisch bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen. Het heeft bewijs aangetoond van krachtige ontstekingsremmende activiteit in het centrale zenuwstelsel, GI-kanaal, longen, vasculair systeem en gewrichten. Omdat KPV een klein peptide is, kan het op meerdere manieren worden toegediend, waaronder orale, intraveneuze en transdermale routes.

Darmontsteking

Misschien is de belangrijkste ontdekking die voortkomt uit KPV -onderzoek de bevinding dat het peptide de darmontsteking vermindert. In muismodellen van inflammatoire darmaandoeningen (IBD) vertoont KPV robuuste resultaten, het verminderen van inflammatoire infiltraten, MPO -activiteit en algemeen histologisch bewijs van ontsteking. Muizen behandeld met KPV in het onderzoek herstelden sneller en hadden meer uitgesproken gewichtstoename dan muizen behandeld met placebo [2].

Verder onderzoek naar leveringsmechanismen voor KPV heeft aangetoond dat het laden van KPV op nanodeeltjes gefunctionaliseerd met hyaluronzuur helpt om de ontstekingseffecten van het peptide naar de juiste locaties binnen de darm te leiden. Dit leidt tot versnelde mucosale genezing en verlichting van ontsteking via een sterke neerwaartse regulatie van TNF-alfa in muismodellen [3]. In veel opzichten is KPV een effectievere en meer gerichte middelen om ontstekingen in IBD te verminderen zonder TNF-alfa op andere locaties in het lichaam te beïnvloeden. Het voordeel van het wijzigen van KPV is het verbeteren van de oralbio -beschikbaarheid van het peptide. Dit verhoogt de werkzaamheid van het peptide niet, maar heeft wel een impact op de potentie en dus de totale dosis vereist om een ​​effect te bereiken.

Bron:Pubch

Onderzoek suggereert dat TNF-Alpha niet de enige inflammatoire bemiddelaar is waar KPV een impact op heeft. Het peptide vermindert ook NF-kappab en mitogeen-geactiveerde eiwitkinase-activiteit. Deze effecten werken samen met TNF-alfa-remming om ontstekingsveranderingen in de darm te verminderen. Muizen behandeld met KPV hebben aanzienlijk minder darminfiltratie en normale dikke darmlengtes in vergelijking met controles [4].

Bron:Pubch

Van belang in de bovenstaande grafiek is het feit dat KPV alleen een effect lijkt te hebben bij de instelling van overdreven ontsteking. Het heeft bijna geen effect in normaal weefsel. Ten minste een deel van de reden hiervoor is dat KPV coloncellen binnenkomt via een transporter die niet gereguleerd is in de setting van ontsteking. Dit suggereert dat KPV een effectief preventief of onderhoudsmedicatie kan zijn in de setting van IBD. Het kan veilig worden genomen, zelfs tijdens rustperioden omdat het geen effect heeft. Het duurde regelmatig, dan is de peptidewill beschikbaar wanneer dat nodig is en gewoon anders uitgescheiden. Professor Didier Merlin, die veel onderzoek heeft geleid naar de potentiële GI -voordelen van KPV, heeft onlangs ontdekt dat het peptide coloncellen binnenkomt via PEPT1, een eiwitkanaal dat alleen tot expressie wordt gebracht in een reële kwantiteit in de darm tijdens ontstekingsstaten. Dit helpt om uit te leggen waarom KPV effectiever is in reeds ontstoken instellingen. Het suggereert ook een nieuwe manier van medicijnafgifte die van toepassing kan zijn op een aantal voorwaarden. Door zich te richten op eiwitten die zijn veranderd in ziektekosten, zelfs als ze niet direct pathogeen zijn, kan het mogelijk zijn om de activiteit van geneesmiddelen in bepaalde gebieden te concentreren. Dit kan een verminderde dosering van medicijnen met ernstige bijwerkingen en de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk maken die, hoewel niet krachtig op zichzelf, formidabele therapeutica zijn in de setting van de juiste ziektetoestand.

KPV als een algemene ontstekingsremmende

Al in 1984 onthulde onderzoek bij konijnen dat KPV een krachtige ontstekingsremmende en koortsreducer (anti-pyretische) is. In deze instelling had KPV echter een lagere potentie dan het volledige alfa-MSH-molecuul. Dit suggereerde aan wetenschappers destijds dat KPV een deel van het alfa-MSH-molecuul ontbrak dat nodig was voor volledige anti-pyretische activiteit [5]. Wat volgde was tientallen jaren onderzoek naar verschillende aangepaste vormen van alfa-MSH.

Misschien is de grootste les uit deze tests dat alfa-MSH en verschillende van zijn analogen allemaal ontstekingen verminderen bij een breed scala aan ziekten. Tot nu toe zijn de moleculen getest in koorts, irriterende en allergische contactdermatitis, vasculitis, fibrose, artritis en ontsteking van de ogen, hersenen, longen en maagdarmkanaal. In alle gevallen is Alpha-MSH het meest effectieve ontstekingsremmende. Helaas lijdt het aan één belangrijke bijwerking - het veroorzaakt huidpigmentatie. KPV daarentegen heeft deze bijwerking niet. En hoewel KPV niet zo krachtig is als de intacte alfa-MSH, betekent het gebrek aan bijwerkingen dat het stimuleren van niveaus om de gewenste doeleffecten te bereiken in de meeste gevallen theoretisch mogelijk is [6].

Het verschil in potentie is op zijn best minimaal gebleken, omdat de meeste ontstekingsremmende effecten van alfa-MSH in feite te wijten zijn aan de KPV-sectie. Wat interessant is, is echter dat het moedermolecuul beter lijkt te zijn in het onderdrukken van de ontstekingsreactie in een laat stadium. In het geval van contactdermatitis, bijvoorbeeld, doet Alpha-MSH het beter om een ​​allergische ontstekingsreactie te voorkomen na 2 weken na de eerste blootstelling. Dit suggereert dat alfa-MSH een bepaald aspect van immuunmodulatie kan beïnvloeden dat los staat van de onmiddellijke inflammatoire respons [7]. Er wordt nog steeds werk gedaan om te bepalen wat dit proces is.

Grafiek toont oorzwelling als gevolg van contactdermatitis na 24 uur (links) en 2 weken (rechts). Merk op dat gelijktijdige toediening van KPV met het irriterende middel bijna net zo effectief is als gelijktijdige toediening van alfa-MSH met het irriterende middel na 24 uur. Na 2 weken vertoont blootstelling aan de stimulus zonder gelijktijdige toediening van de peptiden echter veel minder zwelling met alfa-MSH vergeleken met KPV.

Bron:Pubch

Wondgenezing

Wondgenezing is een complex fysiologisch proces. Wetenschappers hebben drie algemene fasen geïdentificeerd in het wondgenezingsproces: inflammatoire, proliferatief en remodellering. Elke fase wordt gekenmerkt door verschillen in celpopulaties en cytokineconcentraties en vertegenwoordigt een uniek chemisch/fysiologisch milieu voor potentiële interventie. Onderzoek toont aan dat, hoewel elke fase van het wondgenezingsproces wordt gekenmerkt door verschillende huidcelsubtypen, de meeste van deze cellen een melanocortine 1-receptor (MC1R) tot expressie brengen die alfa-melanocyt-stimulerend hormoon bindt. Dit betekent natuurlijk ook dat deze cellentypen ook alfa-MSH-analogen binden zoals KPV en KDPT [6].

Omdat deze alfa-MSH-derivaten enkele eigenschappen van alfa-MSH behouden, maar anderen missen, bieden ze potentiële voordelen bij wondgenezing. KPV biedt bijvoorbeeld de inflammatoire eigenschappen van alfa-MSH, maar mist de pigment-inducerende activiteit van zijn ouderpeptide. Dit maakt KPV een goede kandidaat voor het verbeteren van wondgenezing, terwijl het vermijden van de huidveranderende kenmerken die vaak worden geassocieerd met natuurlijke littekenvorming (een fenomeen dat onevenredig te beïnvloeden is met individuen met donkere huid).

Een van de redenen waarom KPV ontstekingsremmend is, is dat het deelneemt aan de aangeboren immuunrespons tegen twee gemeenschappelijke huidpathogenen. Onderzoek toont aan dat KPV de groei van zowel Staphylococcus aureus als Candida albicans remt. Deze voordelen treden op bij fysiologische concentraties, wat betekent dat KPV een effectief middel zou kunnen bieden om infecties te voorkomen bij de setting van ernstige wonden zoals brandwonden. Dit voordeel van KPV is in tegenstelling tot andere ontstekingsremmende medicijnen die het vermogen van het lichaam om infecties te bestrijden daadwerkelijk belemmeren. KPV combineert dus ontstekingsremmende activiteit met antimicrobiële activiteit [8].

KPV dient eigenlijk als een structureel model in recent onderzoek dat de anti-schimmeleffecten van het peptide in nieuwe therapeutica wil repliceren. Het idee is dat de 3D-structuur van KPV is wat het een effectieve anti-schimmel maakt en dat het repliceren van deze structuur onderzoekers in staat zou kunnen stellen om verbindingen te ontwikkelen die dezelfde anti-schimmelactiviteit hebben, maar verschillende effecten op andere biologische processen [9].

Littekenvorming

In overeenstemming met de bekende voordelen van KPV in de eerste fase (ontsteking) van wondgenezing, heeft onderzoek ook zijn rol onderzocht in de andere twee stadia van wondgenezing. Het lijkt erop dat KPV in staat is om het soort chronische ontsteking te verminderen dat leidt tot hypertrofisch litteken (bijvoorbeeld keloïde) vorming. Dit type littekens wordt gekenmerkt door wijdverspreide macrofaaginfiltratie, TNF -immunoreactiviteit en neutrofielen overvloed. Toediening van alfa-MSH in deze setting leidt tot kleinere littekens en een minder drastische ontstekingsreactie [10]. Soortgelijke effecten zijn opgemerkt in andere weefsels zoals long en hart. Deze bevindingen verhogen de hoop dat KPV nuttig zou kunnen zijn bij het voorkomen van het soort littekens dat wordt gezien bij bepaalde chemotherapiemiddelen [11] - [13]. Dit zou niet alleen de bijwerkingen van de behandeling van kanker verminderen, maar zou het gebruik van verhoogde concentraties van deze medicijnen en dus betere resultaten bij de behandeling van kanker mogelijk maken.

Volgens Dr. Didier Merlin lijkt ten minste een deel van het voordeel van KPV bij het verminderen van littekenprominentie voort te komen door zijn vermogen om het collageenmetabolisme te moduleren. Alpha-MSH en zijn analogen onderdrukken IL-8-secretie, die de productie van collageen type 1 remt. Dit is belangrijk tijdens de laatste fase van wondgenezing, remodellering, omdat is aangetoond dat mensen vatbaar zijn voor keloïde vorming en hypertrofische littekens minder MC1R mRNA -expressie hebben op dermale fibroblasten [14].

Bron:Wiley online bibliotheek

KPV versus Alpha-MSH

Hoewel alfa-MSH het krachtiger molecuul van de twee is, heeft het een ernstig nadeel in vergelijking met KPV-het veroorzaakt huidpigmentatie. Deze bijwerking alleen al is voldoende om verder onderzoek naar intacte alfa-MSH te ontmoedigen als een potentieel ontstekingsremmer. KPV heeft de voorkeur omdat het de meeste ontstekingsremmende eigenschappen van Alpha-MSH behoudt, maar toch geen van de bijwerkingen heeft. KPV is ook uitzonderlijk eenvoudig te produceren en heeft dus ook een baat bij een kosten- en logistiek standpunt [15]. Dr. Thomas Luger, een gerenommeerde dermatoloog en expert in inflammatoire ziekten van de huid, heeft uitgebreid KPV gepubliceerd. Zijn werk toont aan dat het peptide krachtige ontstekingsremmende eigenschappen heeft met weinig nadelige effecten.

Het is ook belangrijk op te merken dat de ontstekingsremmende effecten van KPV door een ander mechanisme lijken te worden gemedieerd dan die van alfa-MSH. Terwijl Alpha-MSH bindt aan specifieke melanocortinereceptoren, doet KPV dat niet. Het bewijs hiervan is afkomstig van muisstudies waarin het blokkeren van MC3/4-receptoren, die de ontstekingsremmende effecten van alfa-MSH bemiddelen, geen invloed hebben op de ontstekingsremmende effecten van KPV. In het bijzonder blokkeert het blokkeren van deze receptoren de leukocytenmigratie -effecten geïnduceerd door KPV niet [16].

Een ander aantrekkelijk aspect van KPV is het gemak waarmee het peptide kan worden toegediend. Onderzoek in diermodellen heeft aangetoond dat KPV zowel oraal, subcutaan als via injectie (perifeer of centraal) kan worden toegediend zonder ernstige bijwerkingen. Onlangs heeft vergelijkbaar onderzoek aangetoond dat KPV trans-dermally met succes kon worden toegediend [17]. De mogelijkheid om het medicijn via meerdere routes toe te dienen, is ook niet alleen een kwestie van gemak. Verschillende toedieningsroutes beïnvloeden de manier waarop het peptide werkt en waar de ontstekingsremmende effecten ervan zijn gericht. Het vermogen om de methode van levering te wijzigen, maakt het mogelijk voor wetenschappers om zich op verschillende gebieden in het lichaam te richten voor behandeling.

KPV -samenvatting

KPV is een krachtig ontstekingsremmende peptide dat veelbelovend heeft aangetoond in een aantal ziektekosten. Het meest actieve onderzoek is bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen waarbij het peptide een aanzienlijke belofte heeft aangetoond. KPV is aangetoond in dierstudies als veilig en effectief te zijn wanneer ze oraal, intraveneus, subcutaan en door de huid worden toegediend. Onderzoek naar wondgenezing blijkt ook dat KPV en andere alfa-MSH-derivaten een groot aantal voordelen kunnen bieden die wondgenezing versnellen, infectie verminderen, ontstekingen bestrijden en leiden tot betere cosmetische resultaten. KPV en soortgelijke peptiden kunnen steunpilaren worden, niet alleen in wondgenezing, maar ook in littekenreductie na een operatie.

KPV vertoont minimale bijwerkingen, lage orale en uitstekende onderhuidse biologische beschikbaarheid bij muizen. Per kg dosering bij muizen schaalt niet voor mensen. KPV te koop bij