KPVは、アルファメラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）のC末端ペプチドフラグメントです。これは、アルファ-MSHの多くの短いペプチド誘導体の1つであり、同様の光保護特性、虚血に対する活動、性的影響、または摂食行動およびエネルギー恒常性に対する利点を保持するかどうかを判断するためにテストされています。リジンプロリンバリンで構成されているKPVは、抗炎症効果が有意なことが判明しました[1]。ペプチドは、炎症性腸疾患の治療における潜在的な治療薬として活発な研究を行っています。中枢神経系、消化管、肺、血管系、および関節における強力な抗炎症活性の証拠が示されています。 KPVは小さなペプチドであるため、経口、静脈内、経皮経路を含む複数の方法で投与できます。

腸の炎症

おそらく、KPV研究から生じる最も重要な発見は、ペプチドが腸の炎症を減らすという発見です。炎症性腸疾患（IBD）のマウスモデルでは、KPVは堅牢な結果を示し、炎症性浸潤、MPO活性、および炎症の全体的な組織学的証拠を減少させます。研究でKPVで治療されたマウスは、プラセボで治療されたマウスよりも速く回復し、体重増加をより顕著にしました[2]。

KPVの送達メカニズムに関するさらなる研究により、KPVをヒアルロン酸で官能化したナノ粒子にロードするのに役立つことが、ペプチドの炎症効果を腸内の適切な位置に向けるのに役立つことが明らかになりました。これは、マウスモデルにおけるTNF-alphaの強力なダウン調節を介して粘膜治癒の加速と炎症の緩和につながります[3]。多くの点で、KPVは、体内の他の場所のTNF-alphaに影響を与えることなく、IBDの炎症を軽減するより効果的で標的を絞った手段です。 KPVを変更する利点は、ペプチドのオラビオアベイラビリティを改善することです。これはペプチドの有効性を増加させるものではありませんが、効力に影響を与え、したがって全用量が効果を達成するために必要です。

ソース：パブ

研究によると、KPVが影響を与える炎症性メディエーターはTNF-alphaだけではないことが示唆されています。ペプチドはまた、NF-Kappabおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性を低下させます。これらの効果は、腸の炎症性の変化を減らすためにTNF-alpha阻害と連携して機能します。 KPVで治療されたマウスは、コントロールと比較して、コロニック浸潤と正常な結腸の長さを大幅に少なくしています[4]。

ソース：パブ

上記のグラフに興味があるのは、KPVが誇張された炎症の設定にのみ効果があるように見えるという事実です。それは正常な組織にほとんど影響を与えません。この理由の少なくとも一部は、KPVが炎症の設定で規制されていないトランスポーターを介して結腸細胞に入ることです。これは、KPVがIBDの設定における効果的な予防または維持薬である可能性があることを示唆しています。それは効果がないため、静止期間でも安全に取ることができます。それは定期的にかかり、その後、必要に応じてペプチドリルが利用可能になり、それ以外の場合は単に排泄されます。 KPVの潜在的なGI利点に関する多くの研究を主導したディディエマーリン教授は最近、ペプチドが炎症状態中に腸内の実際の量でのみ発現するタンパク質チャネルであるPEPT1を介して結腸細胞に入ることを発見しました。これは、KPVがすでに炎症を起こした設定でより効果的である理由を説明するのに役立ちます。また、多くの条件に適用できる新しい薬物送達モードも示唆しています。疾患状態で変化するタンパク質を標的とすることにより、たとえそれらが直接病原性ではない場合でも、特定の領域に薬物の活性を濃縮することが可能かもしれません。これにより、深刻な副作用を伴う薬物の投与量の減少と、それ自体では強力ではありませんが、適切な疾患状態の環境における手ごわい治療薬である薬物の開発が可能になります。

一般的な抗炎症薬としてのKPV

1984年まで、ウサギの研究により、KPVは強力な抗炎症性および発熱還元剤（抗受精剤）であることが明らかになりました。ただし、この設定では、KPVは完全なアルファMSH分子よりも低い効力を示しました。これは、KPVが完全な抗受精活性に必要なアルファ-MSH分子の一部を欠いていることを科学者に示唆していました[5]。その後、アルファ-MSHのさまざまな修正形態を調査する数十年の研究でした。

おそらく、これらのテストから学んだ最大の教訓は、Alpha-MSHとその類似体のいくつかがすべてさまざまな疾患の炎症を軽減することです。これまでのところ、この分子は、眼、脳、肺、胃腸路の発熱、刺激性およびアレルギー接触皮膚炎、血管炎、線維症、関節炎、炎症で検査されてきました。すべての場合において、Alpha-MSHは最も効果的な抗炎症です。残念ながら、それは1つの主要な副作用に苦しんでいます - それは皮膚の色素沈着を引き起こします。一方、KPVにはこの副作用はありません。また、KPVは無傷のアルファMSHほど強力ではありませんが、副作用の欠如は、ほとんどの場合、望ましいターゲット効果を達成するためのレベルを高めることが理論的に可能であることを意味します[6]。

Alpha-MSHの抗炎症効果の大部分は、実際にはKPVセクションによるものであるため、効力の違いはせいぜい最小限であることがわかっています。しかし、興味深いのは、親分子が後期段階の炎症反応を抑制するのに優れているように見えることです。たとえば、接触性皮膚炎の場合、Alpha-MSHは、初期暴露後2週間でアレルギー炎症反応を防ぐためのより良い仕事をします。これは、Alpha-MSHが即時の炎症反応とは別の免疫調節のいくつかの側面に影響を与えている可能性があることを示唆しています[7]。このプロセスが何であるかを判断するための作業はまだ行われています。

グラフは、24時間（左）および2週間（右）での接触皮膚炎による耳の腫れを示しています。 KPVと刺激剤との共投与は、24時間での刺激物とのアルファ-MSHとの共監視とほぼ同じくらい効果的であることに注意してください。ただし、2週間では、ペプチドの共誘惑なしの刺激への曝露は、KPVと比較してAlpha-MSHでの腫れがはるかに少ないことを示しています。

ソース：パブ

創傷治癒

創傷治癒は複雑な生理学的プロセスです。科学者は、創傷治癒プロセスの3つの一般的な段階を特定しました：炎症性、増殖性、およびリモデリング。各フェーズは、細胞集団とサイトカイン濃度の違いによって特徴付けられ、潜在的な介入のためのユニークな化学/生理学的環境を表しています。研究によると、創傷治癒プロセスの各段階は異なる皮膚細胞サブタイプによって特徴付けられていますが、これらの細胞の大部分は、αメラノサイト刺激ホルモンを結合するメラノコルチン1受容体（MC1R）を発現しています。もちろん、これは、これらの細胞タイプがKPVやKDPTなどのアルファMSH類似体に結合することも意味します[6]。

これらのアルファ-MSH誘導体は、アルファ-MSHの特性の一部を保持しているが、他には欠けているため、創傷治癒に潜在的な利点を提供します。たとえば、KPVはAlpha-MSHの炎症特性を提供しますが、親ペプチドの色素誘導活性がありません。これにより、KPVは、自然な瘢痕形成に関連するしばしば皮膚を変える特性を避けながら、創傷治癒を改善するための適切な候補になります（肌の肌の個体に不均衡に影響を与える現象）。

KPVが抗炎症性である理由の1つは、2つの一般的な皮膚病原体に対する自然免疫応答に関与していることです。研究によると、KPVは黄色ブドウ球菌とカンジダアルビカンスの両方の成長を阻害することが示されています。これらの利点は、生理学的濃度で発生します。つまり、KPVは火傷のような深刻な傷の状態で感染を防ぐ効果的な手段を提供できることを意味します。 KPVのこの利点は、感染と戦う能力を実際に阻害する他の抗炎症薬とは対照的です。したがって、KPVは抗炎症活性と抗菌活性を組み合わせています[8]。

KPVは、実際には、新規治療薬におけるペプチドの抗真菌効果を再現しようとする最近の研究で構造モデルとして機能しています。 KPVの3D構造は、それを効果的な抗真菌性にし、この構造を複製することで、研究者が同じ抗真菌活性を持つ化合物を発達させることができるということです。

傷跡の形成

創傷治癒の第一段階（炎症）におけるKPVの既知の利点に従って、研究は創傷治癒の他の2つの段階におけるその役割も調査しています。 KPVは、肥大性瘢痕（ケロイドなど）形成につながる慢性炎症の種類を減らすことができるようです。このタイプの瘢痕は、広範囲にわたるマクロファージ浸潤、TNF免疫反応性、および好中球の存在量によって特徴付けられます。この設定でのアルファ-MSHの投与は、傷跡が小さく、劇的な炎症反応が少ないことにつながります[10]。肺や心臓などの他の組織でも同様の効果が認められています。これらの発見は、KPVが特定の化学療法剤で見られるような瘢痕を防ぐのに役立つ可能性があるという希望を高めています[11] - [13]。これにより、癌治療の副作用が減少するだけでなく、これらの薬物の濃度の増加を使用することができ、したがって癌治療におけるより良い結果が得られる可能性があります。

ディディエ・マーリン博士によると、瘢痕の顕著性を減らす際のKPVの利益の少なくとも一部は、コラーゲン代謝を調節する能力から生じるようです。アルファ-MSHとその類似体は、コラーゲン1型産生を阻害するIL-8分泌を抑制します。これは、ケロイドの形成を起こしやすい人々が皮膚線維芽細胞でのMC1R mRNA発現が少ないことが示されているため、創傷治癒とリモデリングの最後の段階で重要です[14]。

ソース：Wiley Online Library

KPV対Alpha-Msh

Alpha-MSHは2つのより強力な分子ですが、KPVと比較すると1つの深刻な欠点があります。皮膚の色素沈着を引き起こします。この副作用だけでは、潜在的な抗炎症剤としての無傷のアルファ-MSHのさらなる研究を阻止するのに十分でした。 KPVは、アルファMSHの抗炎症特性のほとんどを保持しているが、副作用のどれもないため、好まれています。 KPVはまた、非常に簡単に製造できるため、コストとロジスティクスの観点からも恩恵を受けています[15]。有名な皮膚科医であり、皮膚の炎症性疾患の専門家であるトーマス・ルガー博士は、KPVで広範囲に掲載されています。彼の研究は、ペプチドには有害作用がほとんどない強力な抗炎症特性があることを示しています。

また、KPVの抗炎症効果は、Alpha-MSHのメカニズムとは異なるメカニズムを介して媒介されるように見えることに注意することも重要です。 Alpha-MSHは特定のメラノコルチン受容体に結合しますが、KPVは結合しません。これの証拠は、アルファ-MSHの抗炎症効果を媒介するMC3/4受容体のブロックをブロックするマウス研究に由来しています。KPVの抗炎症効果には影響しません。具体的には、これらの受容体をブロックしても、KPVによって誘発される白血球の移動効果はブロックされません[16]。

KPVのもう1つの魅力的な側面は、ペプチドを投与できるように簡単です。動物モデルの研究では、深刻な副作用なしにKPVを経口、皮下、および介して（末梢または中央）介して投与できることが示されています。最近、同様の研究により、KPVは成功して皮膚を経て投与できることが示されました[17]。複数のルートを介して薬物を投与する能力も便利な問題ではありません。投与のさまざまな経路は、ペプチドの仕組みと、その抗炎症効果が標的となる場所に影響します。分娩方法を変更する能力により、科学者は治療のために身体内のさまざまな領域を標的にすることができます。

KPVサマリー

KPVは強力な抗炎症性ペプチドであり、多くの疾患状態で有望を示しています。最も活発な研究は、ペプチドが実質的な約束を示した炎症性腸疾患の治療です。 KPVは、動物研究では、経口、静脈内、皮下、および皮膚を介して投与すると安全で効果的であることが示されています。創傷治癒の研究はまた、KPVおよび他のアルファ-MSH誘導体が、創傷治癒を速める、感染を減らし、炎症と闘い、より良い美容結果につながる多くの利点を提供する可能性があることを明らかにしています。 KPVおよび同様のペプチドは、創傷治癒だけでなく、手術後の瘢痕の減少において主力になる可能性があります。

KPVは、マウスで最小限の副作用、低い経口および優れた皮下バイオアベイラビリティを示します。マウスの1 kgの用量あたりは、人間には拡大しません。で販売されているKPV