SS-31 (Elamipretide) è un piccolo peptide aromatico che penetra facilmente le membrane cellulari e organelli. Si pensa che interferisca con la produzione di specie reattive di ossigeno (ROS o radicali liberi) e promuove la produzione di energia nelle cellule stabilizzando l'enzima cardiolipina all'interno della mitocondria. La cardiolipina fa parte della membrana mitocondriale interna in cui funge da componente fondamentale della catena di trasporto di elettroni, i macchinari con il quale viene prodotta la maggior parte dell'energia per il funzionamento cellulare.

La disfunzione della cardiolipina è stata implicata come contribuendo alla patologia di una serie di malattie tra cui la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la malattia epatica grassa non alcolica, il diabete, l'insufficienza cardiaca, l'HIV, il cancro, la sindrome da affaticamento cronico e altro ancora. Si pensa che la cardiolipina sia una componente importante della miopatia mitocondriale, che non è una singola malattia ma è piuttosto un gruppo di disturbi neuromuscolari causati da danni ai mitocondri. La miopatia mitocondriale è caratterizzata da tutto, dalla debolezza muscolare e dall'intolleranza all'esercizio a insufficienza cardiaca, convulsioni e demenza. SS-31 è il primo peptide a sottoporsi a studi clinici come potenziale trattamento per la miopatia mitocondriale.

Sequenza:T-Lister (2,6-DME) -Lys-Phe
Formula molecolare:C₃₂H₄₉N₉O₅
Peso molecolare:639,8 g/mol
Pubchem cid:11764719
Numero CAS:736992-21-5
Sinonimi:Residenziale, MTP-131, Brewing

Miglioramento dei mitocondri

Le malattie mitocondriali primarie (PMD) sono tra le condizioni ereditarie più comuni al mondo. Sono causati dalla disfunzione nell'apparato che produce energia dei mitocondri. I sintomi variano notevolmente tra le forme della malattia, ma i sistemi di organi più sensibili sono quelli con elevate esigenze di energia (ad es. Sistema nervoso, cuore, reni, ecc.). Il coinvolgimento muscolare e l'intolleranza all'esercizio sono quasi universali nei disturbi mitocondriali. I sintomi comuni includono una facile affaticamento, intolleranza all'esercizio e convulsioni.

I PMD e le malattie mitocondriali in generale, sono principalmente caratterizzati da disturbi nella produzione di ATP. L'ATP funge da valuta energetica della cellula ed è necessaria per quasi tutte le funzionalità cellulari. Stabilizzare la produzione di ATP nel contesto della malattia mitocondriale è stato a lungo un obiettivo della professione medica. Con lo sviluppo di SS-31, quell'obiettivo potrebbe essere stato realizzato in finale.

La prima prova che SS-31 potesse ripristinare la produzione di energia nei PMD proveniva da studi sugli animali. In quella ricerca, i ratti che avevano subito una lesione da ischemia-perfusione (una causa non genetica della malattia mitocondriale) del rene venivano somministrati SS-31. La struttura renale protetta dal peptide, ha accelerato il recupero della produzione di ATP e una riduzione della morte cellulare e della necrosi all'interno del rene [1]. Studi successivi sui topi hanno mostrato che SS-31 ha interagito con cardiolipina nella membrana dei mitocondri interni e hanno rivelato che il peptide potrebbe ridurre i sintomi della malattia mitocondriale indipendentemente dall'eziologia. Vi sono anche prove che può migliorare la disfunzione mitocondriale che deriva dall'età [2] - [4]. Da questi risultati, era relativamente semplice convincere la FDA a concedere lo status di farmaco orfano a SS-31 e aprire la strada agli studi clinici.

Negli studi di fase II sull'uomo, SS-31 ha aumentato le prestazioni degli esercizi dopo soli 5 giorni di trattamento e non hanno mostrato problemi di sicurezza o importanti effetti collaterali [5]. Sfortunatamente, gli studi di fase III non sono riusciti a produrre prove convincenti dell'utilità clinica di SS-31 [6]. Detto questo, ci sono buone ragioni per credere che gli endpoint di prova non fossero semplicemente appropriati e che il lavoro aggiuntivo comporterà l'approvazione del peptide per il trattamento di determinate condizioni mitocondriali. Secondo il Dr. Bruce Cohen, direttore del Neurosvelopment Science Center dell'ospedale pediatrico di Akron, i risultati per precedenti studi clinici di fase II sono stati molto incoraggianti e quindi non è tempo di rinunciare. Piuttosto, osserva, SS-31 dovrebbe suscitare interesse in questa particolare area e portare al tavolo altre grandi ricerche farmaceutiche [7]. Sembra che ciò stia già accadendo come la società che ha portato per la prima volta SS-31 agli studi clinici sta pianificando di andare avanti con studi di una derivata di SS-31 e di studi che studiano altri endpoint per il trattamento SS-31 [6].

A partire da ora, SS-31 viene testato in diverse malattie umane e in una serie di diversi modelli di prova. Il peptide è considerato sicuro da usare nell'uomo, quindi può anche essere prescritto dai medici sotto eccezioni di cure compassionevoli ai pazienti che non hanno altre opzioni di trattamento. Il peptide diventerà probabilmente parte delle cure mediche tradizionali per una serie di condizioni nel prossimo futuro, ma anche ora è disponibile per le persone che ne hanno bisogno mentre sono in corso lavori di sperimentazione clinica.

Ischemia

Forse l'applicazione secondaria più avvincente di SS-31 è nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. È noto da tempo che l'insufficienza cardiaca provoca cambiamenti negativi alla funzione dei mitocondri e che questi cambiamenti, in una sorta di ciclo distruttivo, causano il peggioramento dell'insufficienza cardiaca. La ricerca sul tessuto cardiaco umano trattata con SS-31 mostra miglioramenti significativi nel flusso di ossigeno mitocondriale e l'attività di componenti specifici coinvolti nella produzione di ATP. Questo particolare studio è stato condotto in un modo che ha precluso la ristrutturazione della cardiolipina, tuttavia, suggerendo che SS-31 può avere un secondo meccanismo d'azione sulla funzione mitocondriale che deve essere esplorato [4]. Questa scoperta è stata effettivamente replicata in una serie di studi di ricerca, rafforzando l'idea che SS-31 non sia solo utile per ripristinare la produzione di ATP attraverso l'interazione cardiolipina. Il peptide viene attivamente studiato per la sua capacità di alterare la produzione di specie reattive dell'ossigeno e migliorare la funzione mitocondriale in situazioni di uso acuto e cronico.

Studi sui cani, ad esempio, mostrano che il trattamento cronico con SS-31 può migliorare la funzione ventricolare sinistra nell'impostazione dell'insufficienza cardiaca avanzata. Le misure di respirazione mitocondriale e la massima sintesi di ATP sono correlate bene in questo studio con il miglioramento complessivo della funzione ventricolare sinistra, il che implica che SS-31 potrebbe essere un trattamento efficace a lungo termine per migliorare la dinamica energetica e ridurre il rimodellamento cardiaco nell'insufficienza cardiaca avanzata [8].

Le prove che esplorano l'uso di SS-31 nell'infarto miocardico di elevazione del segmento ST (attacco di cuore) hanno scoperto che il peptide può ridurre drasticamente i livelli di HTRA2. L'HTRA2 è una misura dell'apoptosi cardiomiocita. Questi risultati suggeriscono che SS-31 può essere utile nel contesto di un attacco di cuore acuto per ridurre l'entità della lesione e preservare il tessuto cardiaco [9].

Un ruolo della terapia mitocondriale bersaglio nell'insufficienza cardiaca:

Diabete

Il diabete, sebbene apparentemente causato da una semplice inadeguatezza nella secrezione o nella funzione dell'insulina, è una condizione complessa con molteplici manifestazioni patofisiologiche. Negli ultimi anni, c'è stato un crescente interesse nel ruolo della compromissione mitocondriale nella patogenesi della malattia, in particolare nel diabete di tipo 2. Il trattamento della disfunzione mitocondriale sarebbe quindi un modo per migliorare alcune delle conseguenze a lungo termine del diabete come il danno ossidativo a piccoli vasi. In uno studio sull'uomo somministrato SS-31, è stata osservata una marcata riduzione della produzione di specie reattive di ossigeno. Ciò suggerisce che SS-31 può aiutare a ridurre il danno ossidativo che di solito accompagna la disfunzione mitocondriale e può quindi rallentare o fermare la progressione della malattia microvascolare nel diabete di tipo 2. Questa ipotesi è ulteriormente confermata dalla scoperta, nello stesso studio, che SS-31 ha aumentato i livelli di SIRT1. I livelli di SIRT1 sono stati associati a una migliore sensibilità all'insulina e alla riduzione dell'infiammazione nel diabete di tipo 2 [10].

Riduce l'infiammazione

Un tema in tutte le sezioni sopra è l'infiammazione e la capacità di SS-31 di ridurlo. In particolare, SS-31 sembra essere un potente regolatore delle specie reattive di ossigeno (radicali liberi) e quindi aiuta a ridurre il grave stress ossidativo che deriva da malattie a lungo termine come diabete, malattie cardiache e altro ancora. La ricerca nelle colture cellulari suggerisce che SS-31 riduce l'infiammazione e lo stress ossidativo riducendo l'espressione di FIS1 [11]. FIS1 è una proteina mitocondriale che è importante per la crescita e la divisione mitocondriali. Livelli elevati di FIS1 sono stati osservati in una serie di malattie neurodegenerative, nonché una varietà di tumori e si ritiene che siano prove della divisione mitocondriale disfunzionale secondaria alla disfunzione e all'infiammazione.

Vi sono anche buone prove dai modelli di topo per dimostrare che SS-31 riduce i livelli della citochina infiammatoria CD-36, riduce l'espressione di MnSOD attivato, sopprime la funzione di ossidasi NADPH e inibisce NF-kappab p65 [12]. Tutti questi sono marcatori di elevato stress ossidativo, quindi ridurre i loro livelli è indicativo di una ridotta produzione di radicali liberi e di un miglioramento dello stato infiammatorio nella cellula. L'espressione di NF-kappab, in particolare, è fortemente associata all'infiammazione cellulare ed è cronicamente attiva in una serie di malattie infiammatorie come l'artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale. Con SS-31, i mitocondri non subiscono l'attivazione dell'inflammasoma, il che significa che non si convertono dalla produzione primaria di ATP in producendo principalmente ROS.

L'attivazione dell'inflammasoma viene evitata e la normale funzione mitocondriale viene conservata nell'impostazione della somministrazione di SS-31:

Riepilogo SS-31

Sebbene SS-31 fosse originariamente di interesse perché si pensa che regoli la funzione mitocondriale nel contesto della malattia mitocondriale, ci sono anche buone prove che il peptide possa regolare l'infiammazione indotta dai mitocondri. C'è molto interesse attivo nell'uso di SS-31 per migliorare la funzione mitocondriale e quindi la produzione complessiva di energia tramite sintesi di ATP. Sebbene gli studi iniziali di fase III non abbiano avuto successo, si pensa che questo possa essere più il risultato degli endpoint misurati rispetto a un vero fallimento del peptide ad avere alcun effetto. Attualmente sono in corso studi di fase II e studi di fase III pianificati per testare SS-31 in una varietà di stati patologici diversi e con una varietà di diverse misure di esito. SS-31 può benissimo fornire la chiave per comprendere la disfunzione mitocondriale in una varietà di malattie e quindi può rivelarsi utile nella progettazione di trattamenti avanzati per la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, le malattie cardiache, il diabete, le malattie renali e altro ancora.