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Il KPV è un potente peptide anti-infiammatorio che ha mostrato promesse in diverse condizioni della malattia. La ricerca più attiva è nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale in cui il peptide ha mostrato una promessa sostanziale. Il KPV è stato dimostrato che negli studi sugli animali è sicuro ed efficace quando somministrato per via orale, per via endovenosa, sottocutanea e transdermica. La ricerca nella guarigione delle ferite rivela anche che KPV e altri derivati alfa-MSH possono offrire una serie di benefici che accelerano la guarigione delle ferite, riducono l'infezione, combattono l'infiammazione e portano a migliori risultati cosmetici. KPV e peptidi simili potrebbero diventare pilastri non solo nella guarigione delle ferite, ma nella riduzione delle cicatrici a seguito di un intervento chirurgico.
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Il KPV è il frammento di peptidi C-terminale dell'ormone stimolante alfa-metanocitario (alfa-MSH). È uno dei tanti brevi derivati peptidici di alfa-MSH che è stato testato per determinare se mantengono proprietà fotoprotettive simili, attività contro ischemia, effetti sessuali o benefici sul comportamento alimentare e l'omeostasi energetica. Il KPV, composto da lisina-prolina-valina, risulta avere effetti antinfiammatori significativi [1]. Il peptide è sotto la ricerca attiva come potenziale terapeutico nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale. Ha dimostrato prove di una potente attività antinfiammatoria nel sistema nervoso centrale, tratto gastrointestinale, polmoni, sistema vascolare e articolazioni. Poiché il KPV è un piccolo peptide, può essere somministrato in diversi modi tra cui rotte orali, endovenose e transdermiche.
Forse la scoperta più importante che deriva dalla ricerca KPV è la scoperta che il peptide riduce l'infiammazione intestinale. Nei modelli murini di malattia infiammatoria intestinale (IBD), il KPV mostra risultati robusti, riducendo gli infiltrati infiammatori, l'attività MPO e l'evidenza istologica complessiva dell'infiammazione. I topi trattati con KPV nello studio hanno recuperato più velocemente e avevano un aumento di peso più pronunciato rispetto ai topi trattati con placebo [2].
Ulteriori ricerche sui meccanismi di consegna per il KPV hanno rivelato che il carico di KPV su nanoparticelle funzionalizzato con acido ialuronico aiuta a dirigere gli effetti infiammatori del peptide verso posizioni adeguate all'interno dell'intestino. Ciò porta a una guarigione della mucosa accelerata e alleviazione dell'infiammazione attraverso una forte regolamentazione del TNF-alfa nei modelli di topo [3]. In molti modi, il KPV è un mezzo più efficace e più mirato per ridurre l'infiammazione nell'IBD senza influenzare il TNF-alfa in altre posizioni del corpo. Il vantaggio di modificare il KPV è nel migliorare l'oralbiodisponibilità del peptide. Ciò non aumenta l'efficacia del peptide, ma ha un impatto sulla potenza e quindi la dose totale richiede per ottenere un effetto.
La ricerca suggerisce che TNF-alfa non è l'unico mediatore infiammatorio su cui il KPV ha un impatto. Il peptide riduce anche l'attività della proteina chinasi attivata da NF-kappab e mitogeno. Questi effetti funzionano in tandem con inibizione del TNF-alfa per ridurre i cambiamenti infiammatori nell'intestino. I topi trattati con KPV hanno infiltrazioni sostanzialmente meno del colon e normali lunghezze del colon rispetto ai controlli [4].
Fonte:Pubch
Di interesse per il grafico sopra è il fatto che il KPV sembra avere solo un effetto nell'impostazione dell'infiammazione esagerata. Non ha quasi alcun effetto nel tessuto normale. Almeno una parte del motivo di ciò è che il KPV entra nelle cellule del colon tramite un trasportatore che non è regolato nell'impostazione dell'infiammazione. Ciò suggerisce che il KPV può essere un farmaco preventivo o di manutenzione efficace nell'impostazione di IBD. Può essere preso in sicurezza anche durante i periodi quiescenti perché non ha alcun effetto. Ha preso regolarmente, quindi il peptidewill sarà disponibile quando necessario e semplicemente escreto altrimenti. Il professor Didier Merlin, che ha condotto molte ricerche sui potenziali benefici gastrointestinali del KPV, ha recentemente scoperto che il peptide entra nelle cellule coloniche tramite PEPT1, un canale proteico che è espresso solo in qualsiasi quantità reale nell'intestino durante gli stati infiammatori. Questo aiuta a spiegare perché il KPV è più efficace nelle impostazioni già infiammate. Suggerisce anche una nuova modalità di consegna di farmaci che potrebbe essere applicabile a una serie di condizioni. Prendendo di mira le proteine che sono alterate in condizioni di malattia, anche se non sono direttamente patogene, potrebbe essere possibile concentrare l'attività dei farmaci in determinate aree. Ciò potrebbe consentire una riduzione del dosaggio di farmaci con gravi effetti collaterali e lo sviluppo di farmaci che, sebbene non potenti da soli, sono formidabili terapie nel contesto dello stato di malattia giusta.
Già nel 1984, la ricerca sui conigli ha rivelato che il KPV è un potente riduttore anti-infiammatorio e febbre (anti-piretico). In questa impostazione, tuttavia, il KPV aveva una potenza inferiore rispetto alla molecola alfa-MSH completa. Ciò ha suggerito agli scienziati all'epoca in cui KPV mancava di una parte della molecola alfa-MSH necessaria per la piena attività antipiretica [5]. Ciò che ne è seguito è stato decenni di ricerche che hanno studiato varie forme modificate di alfa-MSH.
Forse la più grande lezione appresa da questi test è che Alpha-MSH e molti dei suoi analoghi riducono tutti l'infiammazione in un'ampia varietà di malattie. Finora, le molecole sono state testate in febbre, dermatite da contatto irritante e allergica, vasculite, fibrosi, artrite e infiammazione degli occhi, del cervello, dei polmoni e del tratto gastrointestinale. In tutti i casi, Alpha-MSH è l'anti-infiammatorio più efficace. Sfortunatamente, soffre di un grande effetto collaterale: causa la pigmentazione della pelle. Il KPV, d'altra parte, non ha questo effetto collaterale. E anche se KPV non è così potente come l'Alpha-MSH intatto, la sua mancanza di effetti collaterali significa che la potenziamento dei livelli per raggiungere gli effetti target desiderati è teoricamente possibile nella maggior parte dei casi [6].
La differenza di potenza è risultata minima, nella migliore delle ipotesi, poiché la maggior parte degli effetti anti-infiammatori di Alpha-MSH è, in effetti, a causa della sezione KPV. Ciò che è interessante, tuttavia, è che la molecola genitore sembra essere migliore nel sopprimere la reazione infiammatoria in fase avanzata. In caso di dermatite da contatto, ad esempio, Alpha-MSH fa un lavoro migliore nel prevenire una risposta infiammatoria allergica a 2 settimane dopo l'esposizione iniziale. Ciò suggerisce che Alpha-MSH potrebbe influenzare alcuni aspetti della modulazione immunitaria separata dalla risposta infiammatoria immediata [7]. Il lavoro è ancora in corso per determinare cos'è questo processo.
Il grafico mostra il gonfiore dell'orecchio a causa della dermatite da contatto a 24 ore (a sinistra) e 2 settimane (a destra). Si noti che la co-somministrazione di KPV con l'irritante è quasi tanto efficace quanto la co-somministrazione di alfa-MSH con l'irritante a 24 ore. A 2 settimane, tuttavia, l'esposizione allo stimolo senza co-somministrazione dei peptidi mostra molto meno gonfiore con alfa-MSH rispetto al KPV.
La guarigione delle ferite è un processo fisiologico complesso. Gli scienziati hanno identificato tre fasi generali nel processo di guarigione delle ferite: infiammatorio, proliferativo e rimodellamento. Ogni fase è caratterizzata da differenze nelle popolazioni cellulari e concentrazioni di citochine e rappresenta un ambiente chimico/fisiologico unico per un potenziale intervento. La ricerca mostra che anche se ogni stadio del processo di guarigione della ferita è caratterizzata da diversi sottotipi di cellule cutanee, la maggior parte di queste cellule esprime un recettore di melanocortina 1 (MC1R) che lega l'ormone stimolante alfa-metanocita. Naturalmente, questo significa anche che questi tipi di cellule legano anche gli analoghi alfa-MSH come KPV e KDPT [6].
Poiché questi derivati alfa-MSH mantengono alcune delle proprietà di Alpha-MSH, ma mancano di altre, offrono potenziali benefici nella guarigione delle ferite. Ad esempio, KPV offre le proprietà infiammatorie di Alpha-MSH, ma manca dell'attività che induce il pigmento del suo peptide genitore. Ciò rende il KPV un buon candidato per migliorare la guarigione delle ferite evitando al contempo le caratteristiche che cambiano la pelle spesso associate alla formazione naturale della cicatrice (un fenomeno che colpisce in modo sproporzionato gli individui dalla pelle scura).
Uno dei motivi per cui il KPV è antinfiammatorio è che partecipa alla risposta immunitaria innata contro due agenti patogeni comuni della pelle. La ricerca mostra che il KPV inibisce la crescita sia dello Staphylococcus aureus che di Candida albicans. Questi benefici si verificano a concentrazioni fisiologiche, il che significa che il KPV potrebbe fornire un mezzo efficace per prevenire l'infezione nel contesto di ferite gravi come le ustioni. Questo vantaggio del KPV è in contrasto con altri farmaci antinfiammatori che in realtà inibiscono la capacità del corpo di combattere le infezioni. Pertanto, KPV combina l'attività antinfiammatoria con l'attività antimicrobica [8].
KPV in realtà funge da modello strutturale nelle recenti ricerche che cercano di replicare gli effetti antifungini del peptide in nuove terapeutiche. L'idea è che la struttura 3D del KPV sia ciò che lo rende un efficace antifungino e che la replica di questa struttura potrebbe consentire ai ricercatori di sviluppare composti che hanno la stessa attività antifungina ma diversi effetti su altri processi biologici [9].
In conformità con i benefici noti del KPV nella prima fase (infiammazione) della guarigione delle ferite, la ricerca ha anche studiato il suo ruolo nelle altre due fasi della guarigione delle ferite. Sembra che KPV sia in grado di ridurre il tipo di infiammazione cronica che porta alla formazione di cicatrice ipertrofica (ad esempio, cheloide). Questo tipo di cicatrici è caratterizzato da infiltrazioni di macrofagi diffuse, immunoreattività TNF e abbondanza di neutrofili. La somministrazione di alfa-MSH in questo ambiente porta a cicatrici più piccole e una risposta infiammatoria meno drastica [10]. Effetti simili sono stati rilevati in altri tessuti come polmone e cuore. Questi risultati aumentano la speranza che il KPV possa essere utile per prevenire il tipo di cicatrici osservate con alcuni agenti chemioterapici [11] - [13]. Ciò non solo ridurrebbe gli effetti collaterali del trattamento del cancro, ma potrebbe consentire l'uso di concentrazioni aumentate di questi farmaci e quindi risultati migliori nel trattamento del cancro.
Secondo il Dr. Didier Merlin, almeno una parte del beneficio del KPV nel ridurre la prominenza della cicatrice sembra derivare dalla sua capacità di modulare il metabolismo del collagene. Alpha-MSH e i suoi analoghi sopprimono la secrezione di IL-8, che inibisce la produzione di collagene di tipo 1. Ciò è importante durante l'ultima fase della guarigione delle ferite, del rimodellamento, in quanto è stato dimostrato che le persone soggette alla formazione del cheloide e alle cicatrici ipertrofiche hanno meno espressione di mRNA MC1R sui fibroblasti dermici [14].
Mentre Alpha-MSH è la molecola più potente dei due, ha uno svantaggio serio rispetto al KPV, provoca la pigmentazione della pelle. Questo effetto collaterale da solo è stato sufficiente per scoraggiare ulteriori ricerche sull'alfa-MSH intatto come potenziale antinfiammatorio. Il KPV è favorito perché mantiene la maggior parte delle proprietà antinfiammatorie di Alpha-MSH, ma non ha effetti collaterali. Il KPV è anche eccezionalmente facile da produrre e quindi beneficia anche di un punto di vista del costo e della logistica [15]. Il Dr. Thomas Luger, un rinomato dermatologo ed esperto di malattie infiammatorie della pelle, ha ampiamente pubblicato sul KPV. Il suo lavoro dimostra che il peptide ha potenti proprietà antinfiammatorie con pochi effetti avversi.
È anche importante notare che gli effetti antinfiammatori del KPV sembrano essere mediati attraverso un meccanismo diverso rispetto a quelli dell'alfa-MSH. Mentre l'alfa-MSH si lega a specifici recettori della melanocortina, il KPV no. La prova di ciò deriva da studi di topo in cui il blocco dei recettori MC3/4, che mediano gli effetti antinfiammatori dell'alfa-MSH, non ha alcun impatto sugli effetti antinfiammatori del KPV. In particolare, il blocco di questi recettori non blocca gli effetti di migrazione dei leucociti indotti dal KPV [16].
Un altro aspetto accattivante del KPV è la facilità con cui può essere somministrato il peptide. La ricerca sui modelli animali ha dimostrato che il KPV può essere somministrato sia per via orale, sottocutaneamente e tramite iniezione (perifericamente o centralmente) senza effetti collaterali gravi. Recentemente, ricerche simili hanno dimostrato che il KPV potrebbe essere somministrato trans-dermalmente con successo [17]. La capacità di somministrare il farmaco attraverso più percorsi non è solo una questione di comodità. Diverse rotte di somministrazione influenzano il modo in cui funziona il peptide e dove sono presi di mira i suoi effetti antinfiammatori. La capacità di modificare il metodo di consegna consente agli scienziati di indirizzare le diverse aree all'interno del corpo per il trattamento.
Il KPV è un potente peptide anti-infiammatorio che ha mostrato promesse in diverse condizioni della malattia. La ricerca più attiva è nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale in cui il peptide ha mostrato una promessa sostanziale. Il KPV è stato dimostrato che negli studi sugli animali è sicuro ed efficace quando somministrato per via orale, per via endovenosa, sottocutanea e attraverso la pelle. La ricerca nella guarigione delle ferite rivela anche che KPV e altri derivati alfa-MSH possono offrire una serie di benefici che accelerano la guarigione delle ferite, riducono l'infezione, combattono l'infiammazione e portano a migliori risultati cosmetici. KPV e peptidi simili potrebbero diventare pilastri non solo nella guarigione delle ferite, ma nella riduzione delle cicatrici a seguito di un intervento chirurgico.
KPV presenta effetti collaterali minimi, bassa biodisponibilità sottocutanea orale ed eccellente nei topi. Per kg di dosaggio nei topi non si adatta agli umani. KPV in vendita a
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