SS-31 (Elamipretide) एक छोटा, सुगंधित पेप्टाइड है जो आसानी से सेल और ऑर्गेनेल झिल्ली में प्रवेश करता है। यह प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस या मुक्त कणों) के उत्पादन में हस्तक्षेप करने के लिए माना जाता है और माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर एंजाइम कार्डियोलिपिन को स्थिर करके कोशिकाओं में ऊर्जा उत्पादन को बढ़ावा देता है। कार्डियोलिपिन आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली का हिस्सा है जहां यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला के एक मौलिक घटक के रूप में कार्य करता है, मशीनरी जिसके द्वारा सेलुलर कामकाज के लिए अधिकांश ऊर्जा की आवश्यकता होती है।

कार्डियोलिपिन की शिथिलता को अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, नॉनक्लोसिक फैटी लीवर रोग, मधुमेह, दिल की विफलता, एचआईवी, कैंसर, क्रोनिक थकान सिंड्रोम, और बहुत कुछ सहित कई बीमारियों के पैथोलॉजी में योगदान के रूप में फंसाया गया है। कार्डियोलिपिन को माइटोकॉन्ड्रियल मायोपैथी का एक प्रमुख घटक माना जाता है, जो एक ही बीमारी नहीं है, बल्कि माइटोकॉन्ड्रिया को नुकसान के कारण न्यूरोमस्कुलर विकारों का एक समूह है। माइटोकॉन्ड्रियल मायोपैथी को मांसपेशियों की कमजोरी और व्यायाम असहिष्णुता से लेकर दिल की विफलता, बरामदगी और मनोभ्रंश से लेकर सभी की विशेषता है। एसएस -31 माइटोकॉन्ड्रियल मायोपैथी के लिए संभावित उपचार के रूप में नैदानिक ​​परीक्षणों से गुजरने वाला पहला पेप्टाइड है।

अनुक्रम:टी-लिस्टर (2,6-डीएमई) -लस-फे
आणविक सूत्र:सी₃₂एच₄₉एन₉हे₅
आणविक वजन:639.8 ग्राम/मोल
PubChem CID:11764719
CAS नंबर:736992-21-5
समानार्थी शब्द:आवासीय, एमटीपी -131, ब्रूइंग

माइटोकॉन्ड्रिया सुधार

प्राथमिक माइटोकॉन्ड्रियल रोग (पीएमडी) दुनिया में सबसे आम विरासत में मिली स्थितियों में से हैं। वे माइटोकॉन्ड्रिया के ऊर्जा-उत्पादक तंत्र में शिथिलता के कारण होते हैं। लक्षण रोग के रूपों के बीच बहुत भिन्न होते हैं, लेकिन सबसे अधिक अतिसंवेदनशील अंग सिस्टम उच्च ऊर्जा मांगों (जैसे तंत्रिका तंत्र, हृदय, गुर्दे, आदि) के साथ होते हैं। मांसपेशियों की भागीदारी और व्यायाम असहिष्णुता माइटोकॉन्ड्रियल विकारों में लगभग सार्वभौमिक हैं। सामान्य लक्षणों में आसान थकान, व्यायाम असहिष्णुता और बरामदगी शामिल हैं।

पीएमडी, और माइटोकॉन्ड्रियल रोग सामान्य रूप से, मुख्य रूप से एटीपी के उत्पादन में गड़बड़ी की विशेषता है। एटीपी सेल की ऊर्जा मुद्रा के रूप में कार्य करता है और लगभग हर सेल फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है। माइटोकॉन्ड्रियल रोग की स्थापना में एटीपी उत्पादन को स्थिर करना लंबे समय से चिकित्सा पेशे का एक लक्ष्य रहा है। SS-31 के विकास के साथ, उस लक्ष्य को अंतिम रूप से महसूस किया जा सकता है।

एसएस -31 पीएमडी में ऊर्जा उत्पादन को बहाल करने वाला पहला सबूत पशु अध्ययन से आया था। उस शोध में, चूहों को जो किडनी के इस्किमिया-परफ्यूजन चोट (माइटोकॉन्ड्रियल रोग का एक गैर-आनुवंशिक कारण) का सामना करना पड़ा था, को एसएस -31 दिया गया था। पेप्टाइड ने गुर्दे की संरचना की रक्षा की, एटीपी उत्पादन की त्वरित वसूली, और गुर्दे के भीतर कोशिका मृत्यु और नेक्रोसिस को कम कर दिया [1]। चूहों में बाद के अध्ययनों से पता चला कि एसएस -31 ने आंतरिक माइटोकॉन्ड्रिया झिल्ली में कार्डियोलिपिन के साथ बातचीत की और पता चला कि पेप्टाइड एटियलजि की परवाह किए बिना माइटोकॉन्ड्रियल रोग के लक्षणों को कम कर सकता है। इस बात के भी सबूत हैं कि यह माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में सुधार कर सकता है जो उम्र [2] - [4] से होता है। इन निष्कर्षों से, एफडीए को एसएस -31 को अनाथ दवा का दर्जा देने के लिए एफडीए को समझाना अपेक्षाकृत सरल था और नैदानिक ​​परीक्षणों का मार्ग प्रशस्त किया।

मनुष्यों में चरण II परीक्षणों में, एसएस -31 ने उपचार के सिर्फ 5 दिनों के बाद व्यायाम प्रदर्शन में वृद्धि की और कोई सुरक्षा चिंता या प्रमुख दुष्प्रभाव नहीं दिखाया [5]। दुर्भाग्य से, चरण III परीक्षण SS-31 की नैदानिक ​​उपयोगिता [6] के ठोस सबूतों का उत्पादन करने में विफल रहे। उस ने कहा, यह मानने का अच्छा कारण है कि ट्रायल एंडपॉइंट्स केवल उचित नहीं हैं और अतिरिक्त काम के परिणामस्वरूप पेप्टाइड को कुछ माइटोकॉन्ड्रियल स्थितियों के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाएगा। अक्रोन चिल्ड्रन हॉस्पिटल में न्यूरोडेवलपमेंट साइंस सेंटर के निदेशक डॉ। ब्रूस कोहेन के अनुसार, पूर्व चरण II नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणाम बहुत उत्साहजनक थे और इसलिए यह हार मानने का समय नहीं है। इसके बजाय, वह नोट करता है, SS-31 को इस विशेष क्षेत्र में रुचि पैदा करनी चाहिए और अन्य बड़े फार्मा अनुसंधान को तालिका में लाना चाहिए [7]। ऐसा प्रतीत होता है कि यह पहले से ही उस कंपनी के रूप में हो रहा है जो पहले एसएस -31 को नैदानिक ​​परीक्षणों में लाया है, एसएस -31 के एक व्युत्पन्न के परीक्षण के साथ-साथ एसएस -31 उपचार के लिए अन्य एंडपॉइंट्स की जांच करने वाले परीक्षणों के साथ आगे बढ़ने की योजना बना रहा है [6]।

अभी के रूप में, SS-31 का परीक्षण कई अलग-अलग मानव रोगों में और कई अलग-अलग परीक्षण मॉडल के तहत किया जा रहा है। पेप्टाइड को मनुष्यों में उपयोग करने के लिए सुरक्षित माना जाता है, इसलिए इसे डॉक्टरों द्वारा उन रोगियों के लिए दयालु देखभाल अपवादों के तहत भी निर्धारित किया जा सकता है जिनके पास कोई अन्य उपचार विकल्प नहीं है। पेप्टाइड संभवतः निकट भविष्य में कई स्थितियों के लिए मुख्यधारा के चिकित्सा देखभाल का हिस्सा बन जाएगा, लेकिन अब भी यह उन लोगों के लिए उपलब्ध है जिन्हें इसकी आवश्यकता है जबकि नैदानिक ​​परीक्षण कार्य जारी है।

इस्किमिया

शायद SS-31 का सबसे सम्मोहक माध्यमिक अनुप्रयोग दिल की विफलता के उपचार में है। यह लंबे समय से ज्ञात है कि हृदय की विफलता माइटोकॉन्ड्रिया के कार्य में नकारात्मक परिवर्तन का कारण बनती है और ये परिवर्तन, एक प्रकार के विनाशकारी चक्र में, दिल की विफलता को खराब करने का कारण बनते हैं। एसएस -31 के साथ इलाज किए गए मानव हृदय ऊतक में अनुसंधान माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीजन प्रवाह में महत्वपूर्ण सुधार और एटीपी के उत्पादन में शामिल विशिष्ट घटकों की गतिविधि को दर्शाता है। इस विशेष अध्ययन को इस तरह से किया गया था कि कार्डियोलिपिन पुनर्गठन को रोक दिया गया था, हालांकि, यह सुझाव देते हुए कि एसएस -31 में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन पर कार्रवाई का एक दूसरा तंत्र हो सकता है जिसे [4] का पता लगाने की आवश्यकता है। इस खोज को वास्तव में कई शोध अध्ययनों में दोहराया गया है, इस विचार को मजबूत करते हुए कि एसएस -31 कार्डियोलिपिन इंटरैक्शन के माध्यम से एटीपी उत्पादन को बहाल करने के लिए केवल उपयोगी नहीं है। पेप्टाइड को सक्रिय रूप से प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन को बदलने और तीव्र और पुरानी उपयोग की स्थितियों में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करने की क्षमता के लिए सक्रिय रूप से जांच की जा रही है।

उदाहरण के लिए, कुत्तों में अध्ययन से पता चलता है कि एसएस -31 के साथ पुरानी उपचार उन्नत हृदय विफलता की स्थापना में बाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन में सुधार कर सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन और अधिकतम एटीपी संश्लेषण के उपायों ने इस अध्ययन में बाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन में समग्र सुधार के साथ अच्छी तरह से सहसंबद्ध किया कि एसएस -31 ऊर्जा की गतिशीलता में सुधार और उन्नत हृदय की विफलता में कार्डियक रीमॉडेलिंग को कम करने के लिए एक प्रभावी दीर्घकालिक उपचार हो सकता है [8]।

एसटी-सेगमेंट एलिवेशन मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन (हार्ट अटैक) में एसएस -31 के उपयोग की खोज करने वाले परीक्षणों में पाया गया कि पेप्टाइड एचटीआरए 2 के स्तर को काफी कम कर सकता है। HTRA2 कार्डियोमायोसाइट एपोप्टोसिस का एक उपाय है। इन परिणामों से पता चलता है कि एसएस -31 चोट की सीमा को कम करने और हृदय के ऊतकों को संरक्षित करने के लिए तीव्र दिल के दौरे के संदर्भ में उपयोगी हो सकता है [9]।

दिल की विफलता में माइटोकॉन्ड्रियल-लक्षित चिकित्सा की एक भूमिका:

मधुमेह

मधुमेह, जबकि इंसुलिन स्राव या कार्य में एक साधारण अपर्याप्तता के कारण प्रतीत होता है, कई पैथोफिज़ियोलॉजिकल अभिव्यक्तियों के साथ एक जटिल स्थिति है। हाल के वर्षों में, रोग के रोगजनन में माइटोकॉन्ड्रियल हानि की भूमिका में रुचि बढ़ रही है, विशेष रूप से टाइप 2 मधुमेह में। इस प्रकार माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता का इलाज करना मधुमेह के कुछ दीर्घकालिक परिणामों जैसे कि छोटे जहाजों को ऑक्सीडेटिव क्षति के कुछ दीर्घकालिक परिणामों को कम करने का एक तरीका होगा। SS-31 दिए गए मनुष्यों में एक अध्ययन में, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन में एक उल्लेखनीय कमी देखी गई। इससे पता चलता है कि एसएस -31 ऑक्सीडेटिव क्षति को कम करने में मदद कर सकता है जो आमतौर पर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के साथ होता है और इसलिए टाइप 2 मधुमेह में माइक्रोवैस्कुलर रोग की प्रगति को धीमा या रोक सकता है। इस परिकल्पना को एक ही अध्ययन में खोज द्वारा आगे की पुष्टि की जाती है, कि SS-31 ने SIRT1 के स्तर में वृद्धि की है। SIRT1 का स्तर बेहतर इंसुलिन संवेदनशीलता और टाइप 2 मधुमेह [10] में सूजन को कम करने के साथ जुड़ा हुआ है।

सूजन को कम करता है

उपरोक्त खंडों में एक विषय सूजन है और इसे कम करने के लिए SS-31 की क्षमता है। विशेष रूप से, SS-31 प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (मुक्त कणों) का एक शक्तिशाली नियामक प्रतीत होता है और इस प्रकार लंबे समय तक बीमारी जैसे मधुमेह, हृदय रोग, और बहुत कुछ से उत्पन्न होने वाले गंभीर ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने में मदद करता है। सेल संस्कृतियों में अनुसंधान से पता चलता है कि SS-31 FIS1 [11] की अभिव्यक्ति को कम करके सूजन और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है। FIS1 एक माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन है जो माइटोकॉन्ड्रियल विकास और विभाजन के लिए महत्वपूर्ण है। FIS1 के ऊंचे स्तर को कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के साथ -साथ विभिन्न प्रकार के कैंसर में देखा गया है और माना जाता है कि शिथिलता और सूजन के लिए शिथिल माइटोकॉन्ड्रियल डिवीजन माध्यमिक का प्रमाण माना जाता है।

माउस मॉडल से यह भी अच्छा सबूत है कि यह दिखाने के लिए कि SS-31 भड़काऊ साइटोकाइन CD-36 के स्तर को कम करता है, सक्रिय MNSOD की अभिव्यक्ति को कम करता है, NADPH ऑक्सीडेज फ़ंक्शन को दबाता है, और NF-kappab P65 [12] को रोकता है। ये सभी उच्च ऑक्सीडेटिव तनाव के मार्कर हैं, इसलिए उनके स्तर को कम करना कम मुक्त कट्टरपंथी उत्पादन और सेल में एक बेहतर भड़काऊ स्थिति का संकेत है। NF-kappab अभिव्यक्ति, विशेष रूप से, सेलुलर सूजन के साथ भारी रूप से जुड़ा हुआ है और रुमेटीइड गठिया और सूजन आंत्र रोग जैसे कई भड़काऊ रोगों में कालानुक्रमिक रूप से सक्रिय है। SS-31 के साथ, माइटोकॉन्ड्रिया इन्फ्लामासोम सक्रियण से नहीं गुजरते हैं, जो यह कहना है कि वे एटीपी के प्राथमिक उत्पादन से मुख्य रूप से आरओएस का उत्पादन करने के लिए परिवर्तित नहीं करते हैं।

इन्फ्लैमासोम सक्रियण से बचा जाता है और सामान्य माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को SS-31 प्रशासन की सेटिंग में संरक्षित किया जाता है:

एसएस -31 सारांश

हालांकि SS-31 मूल रूप से रुचि का था क्योंकि यह माइटोकॉन्ड्रियल रोग की स्थापना में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को विनियमित करने के लिए माना जाता है, इस बात का भी अच्छा प्रमाण है कि पेप्टाइड माइटोकॉन्ड्रिया-प्रेरित सूजन को विनियमित कर सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार करने के लिए एसएस -31 का उपयोग करने में बहुत अधिक सक्रिय रुचि है और इस प्रकार एटीपी संश्लेषण के माध्यम से ऊर्जा का समग्र उत्पादन। हालांकि प्रारंभिक चरण III परीक्षण सफल नहीं थे, यह सोचा जाता है कि यह किसी भी प्रभाव के लिए पेप्टाइड की एक सच्ची विफलता के विपरीत मापा गया समापन बिंदुओं का परिणाम हो सकता है। वर्तमान में विभिन्न रोग राज्यों में SS-31 का परीक्षण करने के लिए और विभिन्न परिणामों के साथ विभिन्न प्रकार के विभिन्न परिणामों के साथ चल रहे चरण II परीक्षण और नियोजित चरण III परीक्षण चल रहे हैं। SS-31 बहुत अच्छी तरह से विभिन्न बीमारियों में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता को समझने की कुंजी प्रदान कर सकता है और इस प्रकार अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, हृदय रोग, मधुमेह, गुर्दे की बीमारी, और बहुत कुछ के लिए उन्नत उपचार डिजाइन करने में उपयोगी साबित हो सकता है।