Le SS-31 (élamiprétide) est un petit peptide aromatique qui pénètre facilement dans les membranes cellulaires et organites. On pense qu'il interfère avec la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS ou radicaux libres) et favorise la production d'énergie dans les cellules en stabilisant l'enzyme cardiolipine dans les mitochondries. La cardiolipine fait partie de la membrane mitochondriale intérieure où elle agit comme un composant fondamental de la chaîne de transport d'électrons, la machinerie par laquelle la plupart des énergies nécessitent un fonctionnement cellulaire sont produites.

Le dysfonctionnement de la cardiolipine a été impliqué comme contribuant à la pathologie d'un certain nombre de maladies, notamment la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie hépatique non alcoolique, le diabète, l'insuffisance cardiaque, le VIH, le cancer, le syndrome de la fatigue chronique, et plus encore. On pense que la cardiolipine est une composante majeure de la myopathie mitochondriale, qui n'est pas une seule maladie mais est plutôt un groupe de troubles neuromusculaires causés par des dommages aux mitochondries. La myopathie mitochondriale est caractérisée par tout, de la faiblesse musculaire et de l'intolérance à l'exercice à l'insuffisance cardiaque, aux crises et à la démence. SS-31 est le premier peptide à subir des essais cliniques comme traitement potentiel de la myopathie mitochondriale.

Séquence:T-Lister (2,6-DME) -LYS-PHE
Formule moléculaire:C₃₂H₄₉N₉O₅
Poids moléculaire:639.8 g / mol
PubChem CID:11764719
Numéro CAS:736992-21-5
Synonymes:résidentiel, MTP-131, brassage

Amélioration des mitochondries

Les maladies mitochondriales primaires (PMD) sont parmi les conditions héritées les plus courantes au monde. Ils sont causés par un dysfonctionnement dans l'appareil producteur d'énergie des mitochondries. Les symptômes varient considérablement entre les formes de la maladie, mais les systèmes d'organes les plus sensibles sont ceux qui ont des demandes d'énergie élevées (par exemple le système nerveux, le cœur, les reins, etc.). L'atteinte musculaire et l'intolérance à l'exercice sont presque universelles dans les troubles mitochondriaux. Les symptômes courants comprennent une fatigue facile, une intolérance à l'exercice et des convulsions.

Les PMD et les maladies mitochondriales en général sont principalement caractérisées par des perturbations dans la production d'ATP. L'ATP agit comme la monnaie énergétique de la cellule et est nécessaire à presque toutes les fonctions de cellule. La stabilisation de la production d'ATP dans le cadre de la maladie mitochondriale est depuis longtemps un objectif de la profession médicale. Avec le développement de SS-31, cet objectif peut être réalisé.

La première preuve que le SS-31 pourrait restaurer la production d'énergie dans les PMD provenait d'études animales. Dans cette recherche, les rats qui avaient subi une lésion d'ischémie-perfusion (une cause non génétique de maladie mitochondriale) du rein ont reçu le SS-31. La structure rénale protégée par le peptide, la récupération accélérée de la production d'ATP et réduit la mort cellulaire et la nécrose dans le rein [1]. Des études ultérieures chez la souris ont montré que le SS-31 interagissait avec la cardiolipine dans la membrane mitochondrie intérieure et a révélé que le peptide pouvait réduire les symptômes de la maladie mitochondriale, quelle que soit l'étiologie. Il existe également des preuves qu'il peut améliorer le dysfonctionnement mitochondrial qui résulte de l'âge [2] - [4]. D'après ces résultats, il était relativement simple de convaincre la FDA d'accorder le statut de médicament orphelin à SS-31 et d'ouvrir la voie aux essais cliniques.

Dans les essais de phase II chez l'homme, le SS-31 a augmenté les performances de l'exercice après seulement 5 jours de traitement et n'a montré aucune préoccupation de sécurité ni effets secondaires proéminents [5]. Malheureusement, les essais de phase III n'ont pas réussi à produire des preuves convaincantes de l'utilité clinique de SS-31 [6]. Cela dit, il y a de bonnes raisons de croire que les points de terminaison de l'essai n'étaient tout simplement pas appropriés et que des travaux supplémentaires entraîneront l'approbation du peptide pour le traitement de certaines conditions mitochondriales. Selon le Dr Bruce Cohen, directeur du Neurodevelopment Science Center de l'Akron Children’s Hospital, les résultats des essais cliniques de phase II antérieurs étaient très encourageants et il n'est donc pas temps d'abandonner. Il note plutôt que SS-31 devrait susciter l'intérêt pour ce domaine particulier et apporter d'autres recherches pharmaceutiques à la table [7]. Il semble que cela se produise déjà en tant que société qui a apporté le SS-31 pour la première fois aux essais cliniques prévoit d'aller de l'avant avec des essais de dérivé de SS-31 ainsi que des essais étudiant d'autres critères d'évaluation pour le traitement SS-31 [6].

À l'heure actuelle, SS-31 est testé dans un certain nombre de maladies humaines différentes et dans un certain nombre de modèles d'essai différents. Le peptide est considéré comme sûr à utiliser chez l'homme, il peut donc également être prescrit par des médecins sous des exceptions de soins compatissantes aux patients qui n'ont pas d'autres options de traitement. Le peptide fera probablement partie des soins médicaux traditionnels pour un certain nombre de conditions dans un avenir proche, mais même maintenant, il est disponible pour les personnes qui en ont besoin pendant que les travaux d'essais cliniques sont en cours.

Ischémie

L'application secondaire la plus convaincante de SS-31 est peut-être dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Il est connu depuis longtemps que l'insuffisance cardiaque provoque des changements négatifs à la fonction des mitochondries et que ces changements, dans une sorte de cycle destructeur, provoquent une insuffisance cardiaque à s'aggraver. La recherche sur le tissu cardiaque humain traité avec SS-31 montre des améliorations significatives du flux d'oxygène mitochondrial et de l'activité de composants spécifiques impliqués dans la production d'ATP. Cette étude particulière a été réalisée d'une manière qui a empêché la restructuration de la cardiolipine, ce qui suggère cependant que SS-31 peut avoir un deuxième mécanisme d'action sur la fonction mitochondriale qui doit être explorée [4]. Cette constatation a en fait été reproduite dans un certain nombre d'études de recherche, renforçant l'idée que SS-31 n'est pas seulement utile pour restaurer la production d'ATP via l'interaction cardiolipine. Le peptide est activement étudié pour sa capacité à modifier la production d'espèces réactives de l'oxygène et à améliorer la fonction mitochondriale dans les situations d'utilisation aiguë et chronique.

Les études chez les chiens, par exemple, montrent que le traitement chronique avec SS-31 peut améliorer la fonction ventriculaire gauche dans le cadre d'une insuffisance cardiaque avancée. Les mesures de la respiration mitochondriale et de la synthèse maximale de l'ATP étaient bien corrélées dans cette étude avec l'amélioration globale de la fonction ventriculaire gauche impliquant que le SS-31 pourrait être un traitement efficace à long terme pour améliorer la dynamique de l'énergie et réduire le remodelage cardiaque dans une insuffisance cardiaque avancée [8].

Les essais explorant l'utilisation de SS-31 dans l'infarctus du myocarde à élévation du segment ST (crise cardiaque) ont révélé que le peptide peut réduire considérablement les niveaux de HTRA2. HTRA2 est une mesure de l'apoptose des cardiomyocytes. Ces résultats suggèrent que SS-31 peut être utile dans le contexte d'une crise cardiaque aiguë pour réduire l'étendue des blessures et préserver le tissu cardiaque [9].

Un rôle de la thérapie ciblée par mitochondrial dans l'insuffisance cardiaque:

Diabète

Le diabète, bien que apparemment causé par une simple insuffisance dans la sécrétion ou la fonction d'insuline, est une condition complexe avec de multiples manifestations physiopathologiques. Ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant dans le rôle des troubles mitochondriaux dans la pathogenèse de la maladie, en particulier dans le diabète de type 2. Le traitement du dysfonction mitochondrial serait donc un moyen d'améliorer certaines des conséquences à long terme du diabète telles que les dommages oxydatifs aux petits vaisseaux. Dans une étude chez l'homme reçu SS-31, une diminution marquée de la production d'espèces réactives de l'oxygène a été observée. Cela suggère que le SS-31 peut aider à réduire les dommages oxydatifs qui accompagnent généralement le dysfonctionnement mitochondrial et peuvent donc ralentir ou arrêter la progression de la maladie microvasculaire dans le diabète de type 2. Cette hypothèse est confirmée par la constatation, dans la même étude, que SS-31 a augmenté les niveaux de SIRT1. Les niveaux de SIRT1 ont été associés à une amélioration de la sensibilité à l'insuline et à une inflammation réduite dans le diabète de type 2 [10].

Réduit l'inflammation

Un thème dans les sections ci-dessus est l'inflammation et la capacité de SS-31 à la réduire. En particulier, SS-31 semble être un puissant régulateur des espèces réactives de l'oxygène (radicaux libres) et aide ainsi à réduire le stress oxydatif grave qui résulte de maladies à long terme telles que le diabète, les maladies cardiaques, etc. La recherche dans les cultures cellulaires suggère que le SS-31 réduit l'inflammation et le stress oxydatif en réduisant l'expression de Fis1 [11]. Fis1 est une protéine mitochondriale qui est importante pour la croissance et la division mitochondriales. Des niveaux élevés de FIS1 ont été observés dans un certain nombre de maladies neurodégénératives ainsi que dans une variété de cancers et sont considérées comme des preuves de division mitochondriale dysfonctionnelle secondaire à un dysfonctionnement et à l'inflammation.

Il existe également de bonnes preuves de modèles de souris pour montrer que SS-31 réduit les niveaux de la cytokine inflammatoire CD-36, réduit l'expression du MNSOD activé, supprime la fonction de NADPH oxydase et inhibe NF-KappaB p65 [12]. Tous ces marqueurs sont des marqueurs de stress oxydatif élevé, donc la réduction de leurs niveaux indique une réduction de la production de radicaux libres et un statut inflammatoire amélioré dans la cellule. L'expression de NF-Kappab, en particulier, est fortement associée à l'inflammation cellulaire et est chroniquement active dans un certain nombre de maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie inflammatoire de l'intestin. Avec SS-31, les mitochondries ne subissent pas d'activation des inflammasomes, c'est-à-dire qu'elles ne se convertissent pas de la production primaire d'ATP en ROS produisant principalement.

L'activation de l'inflammasome est évitée et la fonction mitochondriale normale est conservée dans le cadre de l'administration SS-31:

SS-31 Résumé

Bien que le SS-31 ait été initialement intéressant car il est censé réguler la fonction mitochondriale dans le cadre de la maladie mitochondriale, il existe également de bonnes preuves que le peptide peut réguler l'inflammation induite par les mitochondries. Il y a beaucoup d'intérêt actif à utiliser SS-31 pour améliorer la fonction mitochondriale et donc la production globale d'énergie via la synthèse d'ATP. Bien que les essais initiaux de phase III n'aient pas réussi, on pense que cela peut être davantage le résultat des critères de terminaison mesurés par opposition à une véritable défaillance du peptide à avoir un effet. Actuellement, il existe des essais de phase II en cours et des essais prévus de phase III pour tester le SS-31 dans une variété d'états pathologiques différents et avec une variété de mesures de résultats différentes. Le SS-31 peut très bien fournir la clé pour comprendre le dysfonctionnement mitochondrial dans une variété de maladies et peut donc s'avérer utile dans la conception de traitements avancés pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies cardiaques, le diabète, les maladies rénales, et plus encore.