SS-31 (elamipretida) es un péptido aromático pequeño que penetra fácilmente las membranas celulares y de orgánulos. Se cree que interfiere con la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS o radicales libres) y promueve la producción de energía en las células al estabilizar la enzima cardiolipina dentro. mitocondrias. La cardiolipina forma parte de la membrana mitocondrial interna, donde actúa como componente fundamental de la cadena de transporte de electrones, la maquinaria mediante la cual se produce la mayor parte de la energía necesaria para el funcionamiento celular.

Se ha implicado que la disfunción de la cardiolipina contribuye a la patología de una serie de enfermedades, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la diabetes, la insuficiencia cardíaca, el VIH, el cáncer, el síndrome de fatiga crónica y más. Se cree que la cardiolipina es un componente importante de la miopatía mitocondrial, que no es una enfermedad única, sino un grupo de trastornos neuromusculares causados ​​por el daño a las mitocondrias. La miopatía mitocondrial se caracteriza por todo, desde debilidad muscular e intolerancia al ejercicio hasta insuficiencia cardíaca, convulsiones y demencia. SS-31 es el primer péptido que se somete a ensayos clínicos como tratamiento potencial para la miopatía mitocondrial.

Secuencia:D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe
Fórmula molecular:C₃₂h₄₉norte₉oh₅
Peso molecular:639,8 g/mol
CID de PubChem:11764719
Número CAS:736992-21-5
Sinónimos:elamipretida, MTP-131, Bendavia

Mejora de las mitocondrias

Las enfermedades mitocondriales primarias (PMD) se encuentran entre las afecciones hereditarias más comunes en el mundo. Son causadas por una disfunción en el aparato productor de energía de las mitocondrias. Los síntomas varían mucho entre las formas de la enfermedad, pero los sistemas de órganos más susceptibles son aquellos con altas demandas de energía (por ejemplo, sistema nervioso, corazón, riñón, etc.). La afectación muscular y la intolerancia al ejercicio son casi universales en los trastornos mitocondriales. Los síntomas comunes incluyen fatiga fácil, intolerancia al ejercicio y convulsiones.

Las PMD, y las enfermedades mitocondriales en general, se caracterizan principalmente por alteraciones en la producción de ATP. El ATP actúa como moneda energética de la célula y es necesario para casi todas las funciones celulares. Estabilizar la producción de ATP en el contexto de enfermedades mitocondriales ha sido durante mucho tiempo un objetivo de la profesión médica. Con el desarrollo del SS-31, es posible que ese objetivo finalmente se haya logrado.

La primera evidencia de que SS-31 podría restaurar la producción de energía en PMD provino de estudios en animales. En esa investigación, se administró SS-31 a ratas que habían sufrido una lesión por isquemia-perfusión (una causa no genética de enfermedad mitocondrial) del riñón. El péptido protegió la estructura del riñón, aceleró la recuperación de la producción de ATP y redujo la muerte celular y la necrosis dentro del riñón [1]. Estudios posteriores en ratones demostraron que SS-31 interactuaba con la cardiolipina en la membrana interna de las mitocondrias y revelaron que el péptido podía reducir los síntomas de la enfermedad mitocondrial independientemente de la etiología. También hay evidencia de que puede mejorar la disfunción mitocondrial que resulta de la edad[2]–[4]. A partir de estos hallazgos, fue relativamente sencillo convencer a la FDA de que concediera el estatus de medicamento huérfano al SS-31 y allanara el camino para los ensayos clínicos.

En ensayos de fase II en humanos, SS-31 aumentó el rendimiento del ejercicio después de sólo 5 días de tratamiento y no mostró problemas de seguridad ni efectos secundarios importantes [5]. Lamentablemente, los ensayos de fase III no lograron producir pruebas convincentes de la utilidad clínica del SS-31[6]. Dicho esto, hay buenas razones para creer que los criterios de valoración del ensayo simplemente no eran apropiados y que un trabajo adicional dará como resultado la aprobación del péptido para el tratamiento de ciertas afecciones mitocondriales. Según el Dr. Bruce Cohen, director del Centro de Ciencias del Neurodesarrollo del Hospital Infantil de Akron, los resultados de los ensayos clínicos de fase II anteriores fueron muy alentadores y, por lo tanto, no es momento de darse por vencido. Más bien, señala, el SS-31 debería estimular el interés en esta área particular y traer a la mesa otras investigaciones de las grandes farmacéuticas[7]. Parece que eso ya está sucediendo, ya que la compañía que llevó por primera vez el SS-31 a los ensayos clínicos está planeando seguir adelante con los ensayos de un derivado del SS-31, así como con ensayos que investiguen otros criterios de valoración para el tratamiento con el SS-31[6].

En este momento, SS-31 se está probando en varias enfermedades humanas diferentes y bajo varios modelos de prueba diferentes. El péptido se considera seguro para usar en humanos, por lo que los médicos también pueden recetarlo bajo excepciones de atención compasiva a pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento. Es probable que el péptido pase a formar parte de la atención médica convencional para una serie de afecciones en un futuro próximo, pero incluso ahora está disponible para las personas que lo necesitan mientras se realizan ensayos clínicos.

Isquemia

Quizás la aplicación secundaria más convincente del SS-31 sea el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Se sabe desde hace mucho tiempo que la insuficiencia cardíaca provoca cambios negativos en la función de las mitocondrias y que estos cambios, en una especie de ciclo destructivo, hacen que la insuficiencia cardíaca empeore. La investigación en tejido cardíaco humano tratado con SS-31 muestra mejoras significativas en el flujo de oxígeno mitocondrial y la actividad de componentes específicos involucrados en la producción de ATP. Sin embargo, este estudio en particular se llevó a cabo de una manera que impidió la reestructuración de la cardiolipina, lo que sugiere que SS-31 puede tener un segundo mecanismo de acción sobre la función mitocondrial que debe explorarse [4]. De hecho, este hallazgo se ha replicado en varios estudios de investigación, lo que fortalece la idea de que SS-31 no solo es útil para restaurar la producción de ATP a través de la interacción de cardiolipina. El péptido se está investigando activamente por su capacidad para alterar la producción de especies reactivas de oxígeno y mejorar la función mitocondrial en situaciones de uso tanto agudas como crónicas.

Los estudios en perros, por ejemplo, muestran que el tratamiento crónico con SS-31 puede mejorar la función ventricular izquierda en el contexto de insuficiencia cardíaca avanzada. Las medidas de respiración mitocondrial y síntesis máxima de ATP se correlacionaron bien en este estudio con una mejora general en la función ventricular izquierda, lo que implica que SS-31 podría ser un tratamiento eficaz a largo plazo para mejorar la dinámica energética y reducir la remodelación cardíaca en la insuficiencia cardíaca avanzada [8].

Los ensayos que exploran el uso de SS-31 en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (ataque cardíaco) encontraron que el péptido puede reducir drásticamente los niveles de HtrA2. HtrA2 es una medida de la apoptosis de cardiomiocitos. Estos resultados sugieren que SS-31 puede ser útil en el contexto de un ataque cardíaco agudo para reducir la extensión de la lesión y preservar el tejido cardíaco [9].

Una función de la terapia dirigida a las mitocondrias en la insuficiencia cardíaca:

Diabetes

La diabetes, aunque aparentemente causada por una simple insuficiencia en la secreción o función de la insulina, es una afección compleja con múltiples manifestaciones fisiopatológicas. En los últimos años, ha habido un interés creciente en el papel del deterioro mitocondrial en la patogénesis de la enfermedad, particularmente en la diabetes tipo 2. Por tanto, tratar la disfunción mitocondrial sería una forma de mejorar algunas de las consecuencias a largo plazo de la diabetes, como el daño oxidativo a los vasos pequeños. En un estudio en humanos que recibieron SS-31, se observó una marcada disminución en la producción de especies reactivas de oxígeno. Esto sugiere que SS-31 puede ayudar a reducir el daño oxidativo que suele acompañar a la disfunción mitocondrial y, por tanto, puede ralentizar o detener la progresión de la enfermedad microvascular en la diabetes tipo 2. Esta hipótesis se ve confirmada aún más por el hallazgo, en el mismo estudio, de que SS-31 aumentó los niveles de SIRT1. Los niveles de SIRT1 se han asociado con una mejor sensibilidad a la insulina y una reducción de la inflamación en la diabetes tipo 2 [10].

Reduce la inflamación

Un tema a lo largo de las secciones anteriores es la inflamación y la capacidad del SS-31 para reducirla. En particular, SS-31 parece ser un potente regulador de especies reactivas de oxígeno (radicales libres) y, por lo tanto, ayuda a reducir el estrés oxidativo grave que surge de enfermedades a largo plazo como diabetes, enfermedades cardíacas y más. La investigación en cultivos celulares sugiere que SS-31 reduce la inflamación y el estrés oxidativo al reducir la expresión de FIS1 [11]. FIS1 es una proteína mitocondrial que es importante para el crecimiento y la división mitocondrial. Se han observado niveles elevados de FIS1 en una serie de enfermedades neurodegenerativas, así como en una variedad de cánceres, y se cree que son evidencia de una división mitocondrial disfuncional secundaria a disfunción e inflamación.

También hay buena evidencia de modelos de ratón que muestran que SS-31 reduce los niveles de la citocina inflamatoria CD-36, reduce la expresión de MnSOD activada, suprime la función NADPH oxidasa e inhibe NF-kappaB p65 [12]. Todos estos son marcadores de alto estrés oxidativo, por lo que reducir sus niveles es indicativo de una reducción de la producción de radicales libres y de una mejora del estado inflamatorio en la célula. La expresión de NF-kappaB, en particular, está fuertemente asociada con la inflamación celular y es crónicamente activa en una serie de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. Con SS-31, las mitocondrias no sufren activación inflamasómica, es decir, no pasan de la producción primaria de ATP a la producción primaria de ROS.

Se evita la activación del inflamasoma y se preserva la función mitocondrial normal en el contexto de la administración de SS-31:

Resumen SS-31

Aunque originalmente el SS-31 fue de interés porque se cree que regula la función mitocondrial en el contexto de una enfermedad mitocondrial, también hay buena evidencia de que el péptido puede regular la inflamación inducida por las mitocondrias. Existe un gran interés activo en el uso de SS-31 para mejorar la función mitocondrial y, por tanto, la producción general de energía mediante la síntesis de ATP. Aunque los ensayos iniciales de fase III no tuvieron éxito, se cree que esto puede deberse más a los criterios de valoración medidos que a una verdadera incapacidad del péptido para tener algún efecto. Actualmente hay ensayos de fase II en curso y ensayos de fase III planificados para probar SS-31 en una variedad de estados patológicos diferentes y con una variedad de medidas de resultado diferentes. Es muy posible que SS-31 proporcione la clave para comprender la disfunción mitocondrial en una variedad de enfermedades y, por lo tanto, puede resultar útil en el diseño de tratamientos avanzados para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades cardíacas, la diabetes, las enfermedades renales y más.