Retatrutide is a new entrant into the rapidly-expanding space of anti-obesity peptides. It is known as a GGG tri-agonist. This means that retatrutide works at all of the incretin receptors including GLP-1 and GIP as well as the glucagon receptor itself. Research indicates that retatrutide may be the most effective weight loss peptide yet developed, with some studies showing a rapid and sustained weight loss response as high as 24% of total body weight[1]. Retatrutide is thought to promote weight loss by increasing energy expenditure as well as decreasing energy consumption. It does the former via action at the glucagon receptor and the latter through both central and peripheral appetite control.

¿Qué es la retatrutida?

Retatrutida, como se mencionó, es un triagonista de GGG. La retatrutida es un péptido único acilado de ácido graso que combina las actividades GCGR, GIPR y GLP-1R. Se basa en la columna vertebral del péptido GIP que está muy modificada. La modificación de esta columna vertebral ha permitido que la retatrutida se una a la albúmina en el torrente sanguíneo. Esto, a su vez, significa que el fármaco permanece en la sangre durante un período de tiempo prolongado. Esta vida media prolongada significa que retatrutida solo debe tomarse una vez por semana[2]. Su amplio espectro de actividad permite que retatrutida se una a varios receptores de incretina diferentes y produzca efectos específicos de la siguiente manera.

• Receptor de péptido inhibidor gástrico (GIPR): también llamado receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, este receptor se encuentra en el sistema nervioso central, así como en todo el tracto gastrointestinal y el cuerpo. Parece desempeñar un papel importante en los mecanismos centrales que afectan el hambre y se cree que desempeña un papel en el envío de señales de “saciedad” desde el tracto gastrointestinal al cerebro.

• Receptor 1 del péptido similar al glucagón (GLP-1R): la activación de este receptor conduce a una desaceleración del vaciado gástrico. El vaciamiento gástrico lento envía señales al cerebro para disminuir la ingesta de alimentos y, por lo tanto, puede ayudar a controlar el consumo de energía. Los péptidos dirigidos a este receptor se desarrollaron originalmente para tratar la diabetes tipo 2, pero desde entonces se ha descubierto que mejoran la pérdida de peso y disminuyen el riesgo de ciertas formas de enfermedades cardíacas. Están bajo investigación para el tratamiento de la depresión, los trastornos del sistema de recompensa (p. ej., alcoholismo, adicción), el síndrome de ovario poliquístico y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

• Receptor de glucagón (GCGR): El receptor de glucagón se encuentra principalmente en el hígado y el riñón. Las mutaciones en este receptor están asociadas con ciertas formas de diabetes tipo 2. Al unirse a este receptor, la retatrutida aumenta la producción de glucagón, lo que estimula la descomposición de formas almacenadas de energía como la grasa y el glucógeno. Esto conduce a un aumento del metabolismo basal (incluso durante el sueño) que aumenta la pérdida de peso en general y de grasa en particular.

¿Cómo actúa la retatrutida?

La investigación in vivo, en humanos, indica que la retatrutida activa y es un agonista completo de todos los receptores de incretina, incluidos GIPR, GLP-1R y GCGR. Retatrutide fue diseñado específicamente para ser muy potente en las ubicaciones GIPR y GLP-1R. Como resultado, la retatrutida es una de las incretinas más potentes disponibles y, por lo tanto, tiene fuertes efectos tanto sobre el vaciamiento gástrico como sobre el control central del hambre/saciedad. Las investigaciones muestran que la mayor parte de los efectos de la retatrutida se deben a la pérdida de masa grasa, que probablemente sea el resultado de una reducción mayor y más prolongada en la ingesta de alimentos en comparación con péptidos similares. La disminución de la ingesta de alimentos, especialmente la que ocurre al principio del uso del péptido, inicia la oxidación de grasas. Esto prepara el escenario para una pérdida de peso prolongada al alterar el metabolismo basal y superar las fuerzas hormonales que perpetúan la obesidad[2].

La mayor parte del beneficio de retatrutida es el resultado de su capacidad para disminuir la ingesta de energía mediante un retraso en el vaciado gástrico y un mayor control de las señales de hambre en el sistema nervioso central. Dicho esto, la capacidad del péptido para aumentar el gasto energético también es estadísticamente significativa y no debe descartarse.

Efecto GIPR:(receptor polipeptídico insulinotrópico dependiente de glucosa)

El agonismo del GIPR conduce a una disminución de la secreción de ácido gástrico y de la liberación de gastrina. La gastrina es una hormona peptídica que estimula la liberación de ácido clorhídrico e histamina en el estómago. Estos efectos ayudan a retardar la digestión y reducir el tránsito por el tracto gastrointestinal. Como resultado, actuar sobre el GIPR puede provocar una mayor sensación de saciedad.

Efectos del GLP-1R:(receptor del péptido 1 similar al glucagón)

Es bien sabido que el agonismo del GLP-1R retrasa el vaciamiento gástrico. La investigación tanto en roedores como en humanos respalda esto. El vaciado gástrico (GE) es un determinante importante de la respuesta glucémica después de la ingesta de alimentos. Las investigaciones indican que desacelerar la GE puede reducir la ingesta de alimentos y, por lo tanto, afectar la pérdida de peso.

La investigación en ratones revela que GLP-1R es el único receptor de los tres que afecta a GE y, por lo tanto, el retraso de GE causado por retatrutida no es mayor que el retraso causado por semaglutida, tirzepatida, liraglutida o cualquiera de los otros GLP-1R. agonistas. Sin embargo, es interesante la diferencia de dosis para lograr un efecto completo en GE. Las investigaciones muestran que la retatrutida tiene la misma eficacia que la semaglutida en una dosis más de 30 veces menor[3]. Sin embargo, al igual que con la semaglutida, los efectos de la retatrutida sobre los GE disminuyen con el tiempo. Esta disminución del efecto de un fármaco a lo largo del tiempo se conoce como taquifilaxia y, en algunos casos, puede requerir una suspensión del medicamento para ayudar a restaurar los efectos.

Efectos del GCGR:(Receptor acoplado a proteína G)

It wasn’t fully understood until relatively recently that glucagon plays an important role in regulating hunger and energy expenditure. Research now reveals that glucagon signals the brain from the gut via the vagal nerve. This signaling promotes feelings of fullness and is regulated by glucagon concentrations in the portal circulation of the liver. In mouse models, the administration of glucagon has resulted in a 20% weight loss[4].

Additional research has shown that glucagon can increase energy expenditure. This effect has been observed in both animal and human trials. This particular effect is not mediated through the GCGR, but rather through via FGF21. FGF21 is a protein secrete by the liver that regulated sugar intake and preferences for sweet foods, among a host of other functions. Mutations in this protein have been identified in those with a “sweet tooth” [5]. FGF21 regulates the uptake of glucose by adipocytes (fat cells). Treatment of animals with FGF21 results in increased energy expenditure, fat utilization and lipid excretion. Studies in mice show that activation of FGF21 can lead to a 20% weight reduction primarily via increased fat loss[6]. This occurs without a change in total calorie intake, indicating a change in metabolic rate. Mice given an FGF21 infusion have demonstrated higher energy expenditure both during wakefulness and during sleep. This is likely mediated through effects on mitochondrial activity.

¿Qué tan efectiva es la retatrutida para bajar de peso?

Las investigaciones indican que la retatrutida es probablemente el péptido basado en incretinas con mayor efecto para perder peso desarrollado hasta ahora. En un estudio con roedores, por ejemplo, sólo 10 días de tratamiento con retatrutida provocan disminuciones del peso corporal total mayores que las observadas con semaglutida. Esto ocurre cuando los péptidos se administran en las mismas dosis. Si la retatrutida se administra en una dosis más baja que la semaglutida, produce efectos de pérdida de peso similares pero con un menor riesgo de efectos secundarios[3]. Por lo tanto, retatrutida puede ofrecer una opción de tratamiento alternativa para quienes son algo intolerantes a los efectos secundarios de la semaglutida.

A phase 2 study in humans has showed that retatrutide can produced significant reductions in body weight. In fact, trial participants given the highest dose of the peptide lose approximately 20 pounds in just 12 weeks[1]. In another trial, individuals treated for 26 weeks showed changes in waist circumference ranging from -2.1 cm to -10.2 cm[7]. In other words, people taking retatrutide in this trial lost anywhere from 1 inch to ~5 inches off of their waist in just 6 months. Finally, in a trial published in the New England Journal of Medicine, weight loss from retatrutide varied in a dose-dependent manner over the 48 weeks of the trial. Individuals given the lowest dose of the peptide lost 8.7% of their total body weight while those given the highest dose lost more than 24% of their total body weight[8]. Similar results were published in a JAMA article as well[9].

Retatrutida y diabetes

En los ensayos de fase 2, retatrutida ha producido reducciones significativas en los niveles de hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1c)[10]. La hemoglobina es el compuesto de la sangre que transporta oxígeno. La hemoglobina glucosilada es hemoglobina que se ha unido químicamente a un azúcar. Los niveles altos de hemoglobina glucosilada son causados ​​por niveles crónicamente altos de azúcar en sangre y están asociados con la diabetes. De hecho, los niveles de HBA1c se pueden utilizar para controlar el control del azúcar en sangre a largo plazo en personas que padecen diabetes. Mantener estos niveles bajos es fundamental no sólo para un buen control del azúcar en sangre, sino también para prevenir los efectos a largo plazo de la diabetes, incluidas enfermedades cardiovasculares, daño a los nervios, lesiones renales y problemas oculares.

Retatrutida y salud del corazón

Se sabe desde hace mucho tiempo que la infusión de dosis elevadas de glucagón en personas con insuficiencia cardíaca puede aumentar la frecuencia cardíaca y la contractilidad cardíaca. La administración farmacológica de glucagón, típicamente en cantidades de miligramos, se emplea comúnmente para tratar la depresión cardíaca aguda resultante de sobredosis de antagonistas de los canales de calcio o betabloqueantes, a pesar de la investigación limitada en esta área. Curiosamente, las concentraciones de glucagón dentro del rango fisiológico normal no parecen tener ningún impacto discernible sobre la frecuencia cardíaca o la contractilidad[11].

El impacto de la retatrutida en la salud del corazón no se ha evaluado directamente en humanos, pero sí en monos cynomolgus. En el pasado, se pensaba que las acciones elevadas del glucagón estaban asociadas con la diabetes. Es decir, los científicos pensaron que un nivel más bajo de glucagón conduciría a mejores resultados en la diabetes. Por lo tanto, se han probado como tratamientos potenciales anticuerpos monoclonales contra glucagón, antagonistas del receptor de glucagón (peptídicos y no peptídicos) y moléculas dirigidas a la expresión de GCGR. Sin embargo, la investigación sobre estos agentes reveló una serie de obstáculos importantes, incluida la eficacia limitada, el riesgo de hipoglucemia iatrogénica y otros problemas de seguridad relacionados con la falta de especificidad del bloqueo del glucagón, la inmunogenicidad y la toxicidad. Esto realmente no debería haber sido una sorpresa, ya que el aumento de los niveles de glucagón en la diabetes es probablemente una consecuencia de la enfermedad y no una causa de la misma.

Las investigaciones también indican que las incretinas tienen efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular al disminuir la presión arterial, mejorar la función ventricular izquierda, la vasodilatación dependiente del endotelio y aumentar las células progenitoras endoteliales. En otras palabras, el glucagón y las moléculas relacionadas parecen mejorar la salud del corazón[12]. Esta idea se ve respaldada por el hecho de que varios agonistas de las incretinas (p. ej., semaglutida, liraglutida) se han asociado con mejoras en los resultados cardiovasculares en la diabetes. Como resultado, estos péptidos ahora están bajo investigación para su uso directo en enfermedades cardíacas. Es probable que la retatrutida muestre mejores resultados dados sus efectos más extensos sobre los niveles de glucagón, pero los efectos exactos tendrán que esperar a ensayos clínicos y de laboratorio más detallados. Estos hallazgos indican que la retatrutida y moléculas similares pueden ser beneficiosas para la regeneración cardiovascular, además de ayudar a prevenir enfermedades cardiovasculares en primer lugar.

Como se mencionó, se ha llevado a cabo un estudio cardiovascular no clínico limitado sobre retatrutida en monos. Este estudio reveló frecuencias cardíacas más altas en todos los niveles de dosis con un efecto dependiente de la dosis en general. Al mismo tiempo que retatrutida aumentaba la frecuencia cardíaca, disminuía la presión arterial en los monos. Desafortunadamente, este estudio fue limitado tanto en duración como en número de personas investigadas. Por lo tanto, si bien puede ofrecer cierta base para fundamentar la especulación, no puede proporcionar ninguna información definitiva sobre la retatrutida y sus efectos a largo plazo sobre la salud cardiovascular.

Resumen de retatrutida

Retatrutide is an incretin mimetic and GGG agonist. It binds to glucagon receptors, gastric inhibitory peptide receptors, and glucagon-like peptide-1 receptors. This triple activity has been associated with significant weight loss (24% of body weight at 6 months) in clinical trials. This outcome makes retatrutide the most effective of incretin peptides to date and thus it is under intense investigation as a weight loss agent. There is some hope that retatrutide may also have beneficial cardiovascular effects and might therefore be useful in the treatment of heart disease complicated by diabetes as well as heart disease in general.

La literatura anterior fue investigada, editada y organizada por el Dr. Logan, M.D. El Dr. Logan tiene un doctorado deFacultad de Medicina de la Universidad Case Western Reservey un B.S. en biología molecular.

William C. Roell, PhD. Recibió su licenciatura en microbiología y bioquímica de la Universidad de Miami. Obtuvo su doctorado en Fisiología Celular e Integrativa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana trabajando en terapia celular y estudiando los cambios metabólicos asociados con la maduración de los adipocitos. Uniéndose a Lilly en 2000,GuillermoTrabajó con múltiples grupos de descubrimiento de fármacos proporcionando enfoques innovadores para trasladar conceptos terapéuticos desde el banco hasta la cabecera de la cama. Más recientemente, ha apoyado los esfuerzos en el descubrimiento de biomarcadores de diabetes y la identificación/avance de objetivos, impactando los esfuerzos de descubrimiento y desarrollo en toda la cartera de diabetes y complicaciones de Lilly. William y su laboratorio actualmente participan activamente en el descubrimiento de fármacos centrados en la diabetes y la obesidad. Tiene un interés particular en los mecanismos mediante los cuales la modulación del receptor de incretina contribuye a los profundos beneficios observados clínicamente con las terapias existentes y emergentes.

Se hace referencia al Dr. William C. Roell como uno de los principales científicos involucrados en la investigación y el desarrollo de Retatrutide. De ninguna manera este médico/científico respalda o defiende la compra, venta o uso de este producto por ningún motivo. No existe afiliación o relación, implícita o de otro tipo, entre

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13. "Archivo: Retatrutide.png - Wikipedia".Commons.wikimedia.org, 6 de julio de 2023, en.wikipedia.org/wiki/File:Retatrutide.png.

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