KPV es el fragmento peptídico C-terminal de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH). Es uno de los muchos derivados peptídicos cortos de alfa-MSH que se han probado para determinar si conservan propiedades fotoprotectoras similares, actividad contra la isquemia, efectos sexuales o beneficios sobre el comportamiento alimentario y la homeostasis energética. El KPV, que se compone de lisina-prolina-valina, tiene importantes efectos antiinflamatorios[1]. El péptido se encuentra bajo investigación activa como potencial terapéutico en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Ha demostrado evidencia de una potente actividad antiinflamatoria en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, los pulmones, el sistema vascular y las articulaciones. Debido a que KPV es un péptido pequeño, se puede administrar de múltiples formas, incluidas las vías oral, intravenosa y transdérmica.

Inflamación intestinal

Quizás el descubrimiento más importante que surgió de la investigación sobre KPV es el hallazgo de que el péptido reduce la inflamación intestinal. En modelos de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), KPV muestra resultados sólidos, reduciendo los infiltrados inflamatorios, la actividad de MPO y la evidencia histológica general de inflamación. Los ratones tratados con KPV en el estudio se recuperaron más rápido y tuvieron un aumento de peso más pronunciado que los ratones tratados con placebo[2].

Investigaciones adicionales sobre los mecanismos de administración de KPV han revelado que cargar KPV en nanopartículas funcionalizadas con ácido hialurónico ayuda a dirigir los efectos inflamatorios del péptido a las ubicaciones adecuadas dentro del intestino. Esto conduce a una curación acelerada de la mucosa y al alivio de la inflamación mediante una fuerte regulación negativa del TNF-alfa en modelos de ratón [3]. En muchos sentidos, KPV es un medio más eficaz y más específico para reducir la inflamación en la EII sin afectar el TNF-alfa en otras partes del cuerpo. El beneficio de modificar KPV es mejorar la biodisponibilidad oral del péptido. Esto no aumenta la eficacia del péptido, pero tiene un impacto en la potencia y, por tanto, en la dosis total necesaria para lograr un efecto.

Fuente:PubChem

Las investigaciones sugieren que el TNF-alfa no es el único mediador inflamatorio sobre el que tiene impacto el KPV. El péptido también reduce la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos y NF-kappaB. Estos efectos funcionan en conjunto con la inhibición del TNF-alfa para reducir los cambios inflamatorios en el intestino. Los ratones tratados con KPV tienen una infiltración colónica sustancialmente menor y una longitud de colon normal en comparación con los controles [4].

Fuente:PubChem

De interés en el gráfico anterior es el hecho de que KPV parece tener sólo un efecto en el contexto de una inflamación exagerada. Casi no tiene efecto en el tejido normal. Al menos parte de la razón de esto es que el KPV ingresa a las células del colon a través de un transportador que no está regulado en el contexto de inflamación. Esto sugiere que KPV puede ser un medicamento preventivo o de mantenimiento eficaz en el contexto de la EII. Se puede tomar con seguridad incluso durante períodos de inactividad porque no tiene ningún efecto. Si se toma con regularidad, el péptido estará disponible cuando sea necesario y, de lo contrario, simplemente se excretará. El profesor Didier Merlin, que ha dirigido una gran cantidad de investigaciones sobre los posibles beneficios gastrointestinales del KPV, ha descubierto recientemente que el péptido ingresa a las células del colon a través de PepT1, un canal proteico que solo se expresa en una cantidad real en el intestino durante los estados inflamatorios. Esto ayuda a explicar por qué la KPV es más eficaz en entornos ya inflamados. También sugiere un nuevo modo de administración de fármacos que podría ser aplicable a una serie de condiciones. Al apuntar a proteínas que están alteradas en condiciones de enfermedad, incluso si no son directamente patógenas, puede ser posible concentrar la actividad de los fármacos en ciertas áreas. Esto podría permitir reducir las dosis de fármacos con efectos secundarios graves y desarrollar fármacos que, si bien no son potentes por sí solos, son terapias formidables en el contexto del estado patológico adecuado.

KPV como antiinflamatorio general

Ya en 1984, una investigación en conejos reveló que el KPV es un potente antiinflamatorio y antipirético. Sin embargo, en este contexto, KPV tenía una potencia menor que la molécula de alfa-MSH completa. Esto sugirió a los científicos en ese momento que a KPV le faltaba una porción de la molécula alfa-MSH necesaria para una actividad antipirética completa [5]. Lo que siguió fueron décadas de investigación sobre diversas formas modificadas de alfa-MSH.

Quizás la lección más importante aprendida de estas pruebas es que la alfa-MSH y varios de sus análogos reducen la inflamación en una amplia variedad de enfermedades. Hasta ahora, las moléculas se han probado en fiebre, dermatitis de contacto alérgica e irritante, vasculitis, fibrosis, artritis e inflamación de los ojos, el cerebro, los pulmones y el tracto gastrointestinal. En todos los casos, la alfa-MSH es el antiinflamatorio más eficaz. Desafortunadamente, sufre un efecto secundario importante: provoca pigmentación de la piel. KPV, por el contrario, no tiene este efecto secundario. Y aunque el KPV no es tan potente como el alfa-MSH intacto, su falta de efectos secundarios significa que, en teoría, es posible aumentar los niveles para lograr los efectos deseados en la mayoría de los casos[6].

Se ha descubierto que la diferencia en potencia es mínima, en el mejor de los casos, ya que la mayoría de los efectos antiinflamatorios de la alfa-MSH se deben, de hecho, a la sección KPV. Lo interesante, sin embargo, es que la molécula original parece ser mejor para suprimir la reacción inflamatoria en etapa tardía. En el caso de la dermatitis de contacto, por ejemplo, la alfa-MSH previene mejor una respuesta inflamatoria alérgica dos semanas después de la exposición inicial. Esto sugiere que la alfa-MSH puede estar afectando algún aspecto de la modulación inmune independiente de la respuesta inflamatoria inmediata [7]. Aún se está trabajando para determinar en qué consiste este proceso.

El gráfico muestra la hinchazón del oído debido a dermatitis de contacto a las 24 horas (izquierda) y a las 2 semanas (derecha). Tenga en cuenta que la coadministración de KPV con el irritante es casi tan eficaz como la coadministración de alfa-MSH con el irritante a las 24 horas. Sin embargo, a las 2 semanas, la exposición al estímulo sin la coadministración de los péptidos muestra mucho menos hinchazón con alfa-MSH en comparación con KPV.

Fuente:PubChem

Curación de heridas

La curación de heridas es un proceso fisiológico complejo. Los científicos han identificado tres fases generales en el proceso de cicatrización de heridas: inflamatoria, proliferativa y de remodelación. Cada fase se caracteriza por diferencias en las poblaciones celulares y concentraciones de citocinas y representa un entorno químico/fisiológico único para una posible intervención. Las investigaciones muestran que aunque cada etapa del proceso de curación de heridas se caracteriza por diferentes subtipos de células de la piel, la mayoría de estas células expresan un receptor de melanocortina 1 (MC1R) que se une a la hormona estimulante de los melanocitos alfa. Por supuesto, esto también significa que estos tipos de células también se unen a análogos de alfa-MSH como KPV y KdPT [6].

Debido a que estos derivados de alfa-MSH conservan algunas de las propiedades de la alfa-MSH, pero carecen de otras, ofrecen beneficios potenciales en la cicatrización de heridas. Por ejemplo, KPV ofrece las propiedades inflamatorias de la alfa-MSH, pero carece de la actividad inductora de pigmentos de su péptido original. Esto convierte al KPV en un buen candidato para mejorar la cicatrización de heridas y, al mismo tiempo, evitar las características de cambio de la piel que a menudo se asocian con la formación natural de cicatrices (un fenómeno que afecta desproporcionadamente a las personas de piel más oscura).

Una de las razones por las que el KPV es antiinflamatorio es que participa en la respuesta inmune innata contra dos patógenos cutáneos comunes. Las investigaciones muestran que KPV inhibe el crecimiento tanto de Staphylococcus aureus como de Candida albicans. Estos beneficios se producen en concentraciones fisiológicas, lo que significa que KPV podría proporcionar un medio eficaz para prevenir infecciones en el caso de heridas graves como quemaduras. Este beneficio del KPV contrasta con otros medicamentos antiinflamatorios que en realidad inhiben la capacidad del cuerpo para combatir infecciones. Así, KPV combina actividad antiinflamatoria con actividad antimicrobiana[8].

En realidad, el KPV sirve como modelo estructural en investigaciones recientes que buscan replicar los efectos antifúngicos del péptido en nuevas terapias. La idea es que la estructura 3D del KPV es lo que lo convierte en un antifúngico eficaz y que replicar esta estructura podría permitir a los investigadores desarrollar compuestos que tengan la misma actividad antifúngica pero diferentes efectos en otros procesos biológicos [9].

Formación de cicatrices

De acuerdo con los conocidos beneficios de KPV en la primera etapa (inflamación) de la cicatrización de heridas, la investigación también ha investigado su papel en las otras dos etapas de la cicatrización de heridas. Parece que KPV es capaz de reducir el tipo de inflamación crónica que conduce a la formación de cicatrices hipertróficas (por ejemplo, queloides). Este tipo de cicatrización se caracteriza por una infiltración generalizada de macrófagos, inmunorreactividad del TNF y abundancia de neutrófilos. La administración de alfa-MSH en este contexto produce cicatrices más pequeñas y una respuesta inflamatoria menos drástica[10]. Se han observado efectos similares en otros tejidos como los pulmones y el corazón. Estos hallazgos generan la esperanza de que KPV pueda ser útil para prevenir el tipo de cicatrización que se observa con ciertos agentes quimioterapéuticos[11]-[13]. Esto no sólo reduciría los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, sino que también podría permitir el uso de mayores concentraciones de estos medicamentos y, por tanto, mejores resultados en el tratamiento del cáncer.

Según el Dr. Didier Merlin, al menos parte del beneficio del KPV para reducir la prominencia de las cicatrices parece surgir de su capacidad para modular el metabolismo del colágeno. Alpha-MSH y sus análogos suprimen la secreción de IL-8, que inhibe la producción de colágeno tipo 1. Esto es importante durante la última fase de la cicatrización y remodelación de la herida, ya que se ha demostrado que las personas propensas a la formación de queloides y cicatrices hipertróficas tienen menos expresión de ARNm de MC1R en los fibroblastos dérmicos [14].

Fuente:Biblioteca en línea Wiley

KPV versus Alfa-MSH

Si bien la alfa-MSH es la molécula más potente de las dos, tiene una seria desventaja en comparación con el KPV: causa pigmentación de la piel. Este efecto secundario por sí solo ha sido suficiente para desalentar futuras investigaciones sobre la alfa-MSH intacta como posible antiinflamatorio. Se prefiere el KPV porque conserva la mayoría de las propiedades antiinflamatorias del alfa-MSH pero no tiene ninguno de los efectos secundarios. KPV también es excepcionalmente fácil de fabricar y, por lo tanto, se beneficia también desde el punto de vista de costes y logística[15]. El Dr. Thomas Luger, un renombrado dermatólogo y experto en enfermedades inflamatorias de la piel, ha publicado extensamente sobre KPV. Su trabajo demuestra que el péptido tiene potentes propiedades antiinflamatorias con pocos efectos adversos.

También es importante señalar que los efectos antiinflamatorios del KPV parecen estar mediados por un mecanismo diferente al de la alfa-MSH. Mientras que la alfa-MSH se une a receptores de melanocortina específicos, el KPV no. La evidencia de esto proviene de estudios con ratones en los que el bloqueo de los receptores MC3/4, que median los efectos antiinflamatorios de la alfa-MSH, no tiene ningún impacto sobre los efectos antiinflamatorios de KPV. Específicamente, el bloqueo de estos receptores no bloquea los efectos de la migración de leucocitos inducidos por KPV [16].

Otro aspecto atractivo de KPV es la facilidad con la que se puede administrar el péptido. La investigación en modelos animales ha demostrado que KPV se puede administrar tanto por vía oral como subcutánea y mediante inyección (periférica o central) sin efectos secundarios graves. Recientemente, una investigación similar demostró que KPV podría administrarse por vía transdérmica con éxito [17]. La capacidad de administrar el fármaco a través de múltiples vías tampoco es sólo una cuestión de conveniencia. Las diferentes vías de administración afectan la forma en que funciona el péptido y hacia dónde se dirigen sus efectos antiinflamatorios. La capacidad de alterar el método de administración hace posible que los científicos se dirijan al tratamiento en diferentes áreas del cuerpo.

Resumen de KPV

KPV es un potente péptido antiinflamatorio que se ha mostrado prometedor en varias enfermedades. La investigación más activa se centra en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, donde el péptido se ha mostrado muy prometedor. Se ha demostrado en estudios con animales que KPV es seguro y eficaz cuando se administra por vía oral, intravenosa, subcutánea y a través de la piel. La investigación sobre la cicatrización de heridas también revela que el KPV y otros derivados de alfa-MSH pueden ofrecer una serie de beneficios que aceleran la cicatrización de heridas, reducen la infección, combaten la inflamación y conducen a mejores resultados cosméticos. KPV y péptidos similares podrían convertirse en pilares no sólo en la curación de heridas, sino también en la reducción de cicatrices después de la cirugía.

KPV presenta efectos secundarios mínimos, baja biodisponibilidad oral y subcutánea excelente en ratones. La dosis por kg en ratones no se ajusta a la de los humanos. KPV a la venta en