SS-31 (Elamipretid) ist ein kleines aromatisches Peptid, das leicht in Zellen- und Organellenmembranen eindringt. Es wird angenommen, dass es die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS oder freie Radikale) stört und die Energieproduktion in Zellen fördert. Cardiolipin ist Teil der inneren Mitochondrienmembran, wo sie als grundlegende Komponente der Elektronentransportkette fungiert, durch die der größte Energiebedarf an Zellfunktionen erzeugt wird.

Eine Dysfunktion von Cardiolipin wurde als beitragen zur Pathologie einer Reihe von Krankheiten, darunter Alzheimer -Krankheit, Parkinson -Krankheit, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Diabetes, Herzinsuffizienz, HIV, Krebs, chronischem Müdigkeitssyndrom und vieles mehr beteiligt. Cardiolipin wird als Hauptbestandteil der mitochondrialen Myopathie angenommen, die keine einzige Krankheit ist, sondern eine Gruppe neuromuskulärer Erkrankungen, die durch Schäden an Mitochondrien verursacht werden. Die mitochondriale Myopathie ist durch alles gekennzeichnet, von Muskelschwäche über Intoleranz der Herzversagen, Anfälle und Demenz. SS-31 ist das erste Peptid, das jemals klinische Studien als potenzielle Behandlung für die mitochondriale Myopathie durchläuft.

Sequenz:T-lister (2,6-dme) -lys-Phe
Molekülformel:C₃₂H₄₉N₉Ö₅
Molekulargewicht:639,8 g/mol
Pubchem CID:11764719
CAS -Nummer:736992-21-5
Synonyme:Wohngebäude, MTP-131, Brauen

Verbesserung der Mitochondrien

Primäre mitochondriale Erkrankungen (PMDs) gehören zu den häufigsten ererbten Bedingungen der Welt. Sie werden durch Funktionsstörungen im Energieproduzierungsapparat von Mitochondrien verursacht. Die Symptome variieren stark zwischen Formen der Krankheit, aber die anfälligsten Organsysteme sind solche mit hohem Energiebedarf (z. B. Nervensystem, Herz, Niere usw.). Muskelbeteiligung und Bewegungsunverträglichkeit sind bei mitochondrialen Störungen fast universell. Häufige Symptome sind einfache Müdigkeit, Bewegungsunverträglichkeit und Anfälle.

PMDs und Mitochondrienkrankheiten im Allgemeinen sind hauptsächlich durch Störungen bei der Herstellung von ATP gekennzeichnet. ATP wirkt als Energiewährung der Zelle und ist für fast jede Zellfunktion erforderlich. Die Stabilisierung der ATP -Produktion in der Umgebung von Mitochondrienerkrankungen ist seit langem ein Ziel der Ärzteschaft. Mit der Entwicklung von SS-31 könnte dieses Ziel endgültig realisiert worden sein.

Der erste Beweis dafür, dass SS-31 die Energieerzeugung in PMDs wiederherstellen könnte, stammte aus Tierstudien. In dieser Untersuchung erhielten Ratten, die eine Ischämie-Perfusion-Verletzung (eine nicht genetische Ursache für Mitochondrienerkrankungen) der Niere erlitten hatten, SS-31 verabreicht. Die Peptid schützte Nierenstruktur, beschleunigte Erholung der ATP -Produktion und verringerte Zelltod und Nekrose innerhalb der Niere [1]. Nachfolgende Studien an Mäusen zeigten, dass SS-31 mit Cardiolipin in der inneren Mitochondrienmembran interagierte und ergaben, dass das Peptid die Symptome einer Mitochondrienerkrankung unabhängig von der Ätiologie verringern konnte. Es gibt auch Hinweise darauf, dass es die mitochondriale Dysfunktion verbessern kann, die aus dem Alter resultiert [2] - [4]. Aus diesen Erkenntnissen war es relativ einfach, die FDA zu überzeugen, SS-31 den Orphan-Drogenstatus zu gewähren und den Weg in klinische Studien zu ebnen.

In Phase-II-Studien beim Menschen erhöhte SS-31 die Trainingsleistung nach nur 5 Tagen Behandlung und zeigte keine Sicherheitsbedenken oder herausragende Nebenwirkungen [5]. Leider konnten Phase-III-Studien nicht überzeugende Beweise für den klinischen Nutzen von SS-31 erbringen [6]. Es gibt jedoch guten Grund zu der Annahme, dass die Versuchsendpunkte einfach nicht angemessen waren und dass zusätzliche Arbeiten dazu führen werden, dass das Peptid für die Behandlung bestimmter mitochondrialer Erkrankungen zugelassen wird. Nach Angaben von Dr. Bruce Cohen, Direktor des Neurocovment Science Center im Akron Children’s Hospital, waren die Ergebnisse für frühere klinische Phase -II -Studien sehr ermutigend und es ist daher nicht an der Zeit, aufzugeben. Er stellt eher fest, dass SS-31 das Interesse an diesem speziellen Bereich wecken und andere große Pharmaforschung in die Tabelle bringen sollte [7]. Es scheint, dass dies bereits geschieht, als das Unternehmen, das SS-31 in klinische Studien brachte, plant, mit Versuchen über ein Derivat von SS-31 sowie Studien zu führen, in denen andere Endpunkte für die SS-31-Behandlung untersucht werden [6].

Ab sofort wird SS-31 an verschiedenen menschlichen Krankheiten und unter verschiedenen Versuchsmodellen getestet. Das Peptid wird beim Menschen als sicher angesehen, sodass es auch von Ärzten unter mitfühlenden Versorgung mit Ausnahmen von Patienten mit keinen anderen Behandlungsoptionen verschrieben werden kann. Das Peptid wird wahrscheinlich in naher Zukunft Teil der medizinischen medizinischen Mainstream -Versorgung für eine Reihe von Erkrankungen werden, aber selbst jetzt steht es Menschen zur Verfügung, die es brauchen, während klinische Studienarbeit andauern.

Ischämie

Die vielleicht überzeugendste sekundäre Anwendung von SS-31 ist die Behandlung von Herzinsuffizienz. Es ist seit langem bekannt, dass Herzinsuffizienz negative Veränderungen in der Funktion der Mitochondrien verursacht und dass diese Veränderungen in einer Art zerstörerischen Zyklus eine Herzversagen verschlechtern. Die Forschung im menschlichen Herzgewebe, das mit SS-31 behandelt wurde, zeigen signifikante Verbesserungen des mitochondrialen Sauerstoffflusses und der Aktivität spezifischer Komponenten, die an der Produktion von ATP beteiligt sind. Diese bestimmte Studie wurde in einer Weise durchgeführt, die die Umstrukturierung von Cardiolipin ausschloss, was darauf hindeutet, dass SS-31 möglicherweise einen zweiten Wirkmechanismus auf die mitochondriale Funktion aufweist, der untersucht werden muss [4]. Dieser Befund wurde in einer Reihe von Forschungsstudien tatsächlich repliziert, was die Idee stärkt, dass SS-31 nicht nur zur Wiederherstellung der ATP-Produktion über Cardiolipin-Interaktion ist. Das Peptid wird aktiv untersucht, um die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zu verändern und die mitochondriale Funktion sowohl in akuten als auch in chronischen Gebrauchssituationen zu verbessern.

Studien an Hunden zeigen beispielsweise, dass eine chronische Behandlung mit SS-31 die linksventrikuläre Funktion bei der Einstellung einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz verbessern kann. Die Messungen der mitochondrialen Atmung und der maximalen ATP-Synthese korrelierten in dieser Studie mit der allgemeinen Verbesserung der linksventrikulären Funktion, dass SS-31 eine wirksame Langzeitbehandlung zur Verbesserung der Energiedynamik und zur Reduzierung der Herzförderung bei fortgeschrittenem Herzinsuffizienz sein könnte [8].

Studien, die die Verwendung von SS-31 im ST-Segment-Eled-Myokardinfarkt (Herzinfarkt) untersuchen, ergab, dass das Peptid die Spiegel von HTRA2 drastisch verringern kann. HTRA2 ist ein Maß für die Kardiomyozytenapoptose. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SS-31 im Zusammenhang mit akutem Herzinfarkt nützlich sein kann, um das Ausmaß der Verletzung zu verringern und Herzgewebe zu erhalten [9].

Eine Rolle der mitochondrialen Therapie bei Herzinsuffizienz:

Diabetes

Diabetes ist zwar scheinbar durch eine einfache Unzulänglichkeit in der Insulinsekretion oder -funktion verursacht, aber eine komplexe Erkrankung mit mehreren pathophysiologischen Manifestationen. In den letzten Jahren wurde das Interesse an der Rolle der mitochondrialen Beeinträchtigung bei der Pathogenese der Krankheit, insbesondere bei Typ -2 -Diabetes, ein gewachsenes Interesse geweckt. Die Behandlung mitochondrialer Dysfunktion wäre daher ein Weg, um einige der langfristigen Folgen von Diabetes wie oxidativen Schäden an kleinen Gefäßen zu verbessern. In einer Studie am Menschen mit SS-31 wurde eine deutliche Abnahme der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass SS-31 dazu beitragen kann, die oxidativen Schäden zu verringern, die normalerweise mitochondriale Dysfunktionen begleiten und daher das Fortschreiten der mikrovaskulären Erkrankung bei Typ-2-Diabetes verlangsamen oder stoppen können. Diese Hypothese wird durch den Befund in derselben Studie weiter bestätigt, dass SS-31 die SIRT1-Spiegel erhöhte. Die SIRT1 -Spiegel wurden mit einer verbesserten Insulinsensitivität und einer verringerten Entzündung bei Typ -2 -Diabetes in Verbindung gebracht [10].

Reduziert Entzündungen

Ein Thema in den obigen Abschnitten ist die Entzündung und die Fähigkeit von SS-31, es zu reduzieren. Insbesondere scheint SS-31 ein starker Regulator reaktiver Sauerstoffspezies (freie Radikale) zu sein und hilft somit dazu, den schwerwiegenden oxidativen Stress zu verringern, der sich aus Langzeitkrankheiten wie Diabetes, Herzerkrankungen und mehr ergibt. Untersuchungen in Zellkulturen legen nahe, dass SS-31 Entzündungen und oxidativen Stress durch Verringerung der Expression von FIS1 reduziert [11]. FIS1 ist ein mitochondriales Protein, das für das mitochondriale Wachstum und die Teilung wichtig ist. Erhöhte FIS1 -Spiegel wurden bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen sowie einer Vielzahl von Krebserkrankungen beobachtet und es wird angenommen, dass es sich um eine dysfunktionale mitochondriale Aufteilung handelt, die sekundär zu Dysfunktion und Entzündung ist.

Es gibt auch gute Hinweise aus Mausmodellen, um zu zeigen, dass SS-31 die Spiegel des entzündlichen Cytokin-CD-36 reduziert, die Expression von aktiviertem MNSOD verringert, die NADPH-Oxidasefunktion unterdrückt und NF-Kappab p65 hemmt [12]. All dies sind Marker mit hohem oxidativem Stress, sodass die Reduzierung ihrer Werte auf eine verringerte Produktion des freien Radikals und einen verbesserten Entzündungsstatus in der Zelle hinweist. Insbesondere die NF-Kappab-Expression ist stark mit zellulärer Entzündung verbunden und bei einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und entzündlicher Darmerkrankung chronisch aktiv. Mit SS-31 werden Mitochondrien keine Entzündungsaktivierung unterzogen, was bedeutet, dass sie nicht von der Primärproduktion von ATP in hauptsächlich ROS produzieren.

Die Entzündungsaktivierung wird vermieden und die normale mitochondriale Funktion wird bei der Einstellung der SS-31-Verabreichung erhalten:

SS-31-Zusammenfassung

Obwohl SS-31 ursprünglich von Interesse war, weil es angenommen wird, dass die Mitochondrienfunktion bei der Einstellung einer Mitochondrienerkrankung reguliert, gibt es auch gute Hinweise darauf, dass das Peptid mitochondriensinduzierte Entzündungen regulieren kann. Es besteht ein großes aktives Interesse daran, SS-31 zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion und damit die allgemeine Energieerzeugung über die ATP-Synthese zu verbessern. Obwohl die anfänglichen Phase -III -Studien nicht erfolgreich waren, wird angenommen, dass dies eher ein Ergebnis der gemessenen Endpunkte im Gegensatz zu einem echten Versagen des Peptids sein könnte, irgendeine Wirkung zu haben. Derzeit gibt es laufende Phase-II-Studien und geplante Phase-III-Studien zum Testen von SS-31 in verschiedenen Krankheitszuständen und mit einer Vielzahl verschiedener Ergebnismaßnahmen. SS-31 kann sehr gut den Schlüssel zum Verständnis der mitochondrialen Dysfunktion bei einer Vielzahl von Krankheiten bieten und sich daher als nützlich für die Gestaltung fortgeschrittener Behandlungen für Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Herzerkrankungen, Diabetes, Nierenerkrankungen und mehr erweisen.